L'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à l'hypoxie chronique : étude in vitro et in vivo des mécanismes cellulaires et de leur réversibilité chez le rat

Pulmonary Hypertension due to Chronic Hypoxia : an in vitro and in vivo Study on the Cellular Mechanisms and Their Reversibility in Rats

• Auteur / Autrice : Sébastien Bonnet
• Direction : Jean-Pierre Savineau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie-Santé
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Calcium dans l'organisme

Canaux potassiques

Complications (médecine)

Anoxémie

Aspect moléculaire

Hypertension artérielle pulmonaire

Résumé

La circulation pulmonaire a la particularité d'être dotée d'une réponse vasoconstrictrice à l'hypoxie. Cette réponse permet d'ajuster la perfusion à la ventilation alvéolaire, afin d'assurer une hématose correcte du sang. Lorsque l'hypoxie se prolonge dans le temps (hypoxie chronique) et se généralise à l'ensemble des poumons, on observe le développement d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'étude des mécanismes cellulaires de l'établissement de l'HTAP hypoxique, nous a semblé d'un grand intérêt dans le développement de nouvelles cibles thérapeutiques de l'HTAP. Dans ce travail, nous avons montré que la diminution par l'hypoxie des canaux Kv et BKca joue un rôle majeur dans le développement de l'HTAP hypoxique. Puis nous nous sommes intéressés aux effets de l'hypoxie chronique et du retour en normoxie sur l'homéostasie calcique. Nous avons montré que l'hypoxie provoque de profondes altérations de la réponse calcique des myocytes artériels pulmonaires à différents agonistes (endothéline-1 (ET-1) ; l'angiotensine II (AII) ; ATP) Ces altérations résultent d'une inhibition par l'hypoxie des ATPases calciques du réticulum (SERCA) et probablement de la voie de signalisation impliquant l'inositol 1, 4, 5 triphosphate (IP3).

Pulmonary circulation response to hypoxia by a vasoconstriction. This response allows a good control of the ventilation perfusion ratio. Prolonged hypoxic exposure leads to pulmonary hypertension. It is now well recognised that the pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) are a main actor of the hypoxic response. Hypoxia induces membrane depolarization which in turn increase the intracellular calcium concentration [Ca2+]i) in PASMCs and elevate vasomotor tone. PASMCs membrane potential (Em) is controlled by numerous potassium channels including Kv and Kca channels. However, no detailed studies have been performed on the electrophysiological and expression changes of BKca in CH rats PASMCs. Then we studied effects of CH on cytosolic calcium concentration ([Ca2+]i) and effect of CH on PASMCs calcium response to various agonist, such as (endotheline-1 (ET-1) ; angiotensin II (AII) ;ATP). Alterations of those responses are mainly due to the inhibition of the Ca-ATPase by CH.