Equilibre profilération / apoptose dans les lymphomes B du centre germinatif : modification fonctionnelle de c-Myc et promotion de la transition G2/M du cycle cellulaire

• Auteur / Autrice : Fabien Kuttler
• Direction : Thierry Fest
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences vie santé
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Besançon
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Franche-Comté. UFR Sciences de la Santé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Prolifération cellulaire

Lymphomes

Résumé

Le cancer peut être défini comme une expansion pathologique d'un tissu conduisant à la morbidité. La dérégulation de la balance entre prolifération cellulaire et apoptose s'avère être un élément clé de ce processus. Nous avons choisi d'étudier les caractéristiques de cette balance à travers différents lymphomes B du centre germinatif, dont les altérations chromosomiques et géniques au niveau d'oncogènes cellulaires sont bien caractérisées. Nous avons tout d'abord réalisé une étude globale de l'expression de gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et de l'apoptose par la technique de protection à la ribonucléase. Nous avons ainsi montré, dans les lymphomes diffus à grandes cellules B, une altération de l'expression de ces gènes. Ces modifications permettent de distinguer deux types de lymphomes diffus à grandes cellules B associés à des survies cliniques différentes. Nous avons pu, en particulier, mettre en évidence une relation préférentielle entre l'expression de deux gènes, cycline B1 et survivin, suggérant une promotion spécifique de la transition G2/M du cycle cellulaire, associée à une inhibition de l'apoptose, dans cette maladie. Nous nous sommes ensuite restreints au gène c-myc, fréquemment altéré dans de nombreux cancers et impliqué à la fois dans la régulation de la prolifération cellulaire et dans l'induction d'apoptose. Nous nous sommes intéressés à une mutation ponctuelle de celui-ci, fréquemment retrouvée dans les cas de lymphomes de Burkitt, et localisée au niveau du codon 138 de la boîte II de la protéine. Nous avons montré que les protéines mutées possèdent des capacités fonctionnelles altérées. L'activité de transformation cellulaire est diminuée par rapport à la protéine c-Myc sauvage, mais s'accompagne également d'une sensibilisation plus faible à l'apoptose. Nous suggérons donc que ces mutations sont sélectionnées lors du processus de développement tumoral par un déséquilibre de la balance prolifération / apoptose en faveur d'une réduction des capacités pro-apoptotiques de c-Myc, conférant ainsi un avantage de survie aux cellules. Par ailleurs, nous avons caractérisé cette modulation de l'apoptose induite par c-Myc mutée au niveau moléculaire et confirmé notamment l'activation des caspases et l'effet inhibiteur de la protéine Bcl-2. Il reste à expliquer le comportement apoptotique des mutants via des modifications d'évènements mitochondriaux induites par c-Myc. Finalement, nous avons montré des altérations du contrôle de la transition G2/M par la protéine c-Myc mutée. Après irradiation, les cellules exprimant les mutants présentent un arrêt en G2/M moins stable que celles exprimant c-Myc sauvage, et présentent parallèlement une accumulation d'anomalies génétiques. Ceci suggère un lien entre la mutation ponctuelle de la boîte II retrouvée dans certains cas de lymphome de Burkitt et la promotion de l'instabilité génomique caractéristique de nombreux cancers. En conclusion, la mutation ponctuelle de c-Myc que nous avons étudiée se traduit par des modifications fonctionnelles de la protéine, 1) sur la régulation du cycle cellulaire, notamment au niveau de la transition G2/M, 2) sur la transformation cellulaire et 3) sur l'apoptose. Cette mutation ponctuelle de c-Myc dans le lymphome de Burkitt, et l'expression conjointe de cycline B1 et survivin dans le lymphome diffus à grandes cellules B conduisent par conséquent à des déséquilibres types entre prolifération cellulaire et apoptose lors du développement d'un cancer