Thèse soutenue

Synthèse et études biologiques in vitro et in vivo de vecteurs d'agents antimitotiques et de ciblage des sites d'angiogenèse

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Auteur / Autrice : Sylvain Jasseron
Direction : Bernard Pucci
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Avignon

Mots clés

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Résumé

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Il est aujourd'hui admis que l'angiogenèse ou néovascularisation est un phénomène biologique qui participe pleinement à la croissance d'une tumeur. Au cours de ce processus une protéine transmembranaire, l'intégrine avb3, est surexprimée. Cette protéine admet comme ligand spécifique un tripeptide de séquence RGD. Le but de ce travail a donc porté sur la synthèse de structures vectorielles moléculaire ou macromoléculaire, dotées de l'élément de ciblage RGD, spécifique des sites d'angiogenèse tumorale. Nous avons pu vérifier que l'utilisation du motif RGD sur des vecteurs macromoléculaires de type télomère dérivés du THAM engendrait une accumulation de ces molécules au niveau du stroma tumoral. En munissant également ces macromolécules d'un agent antimitotique tel que l'Ara-C, les mesures de cytotoxicité sur des cellules de mélanome B16 et d'index de survie de souris porteuses de mélanomes B16 ont pleinement validé ce concept de ciblage. Des études similaires ont été menées sur des composés moléculaires amphiphiles dotés de chaîne fluorée. Les tests de biodistribution ont confirmé le potentiel de ces vecteurs à cibler les sites de néovascularisation lorsqu'ils sont munis du motif RGD. Toutefois, selon la nature hydrophile ou lipophile de l'actif utilisé, il a pu être montré que la structure finale du vecteur moléculaire doit être façonnée afin de garantir la meilleure biodisponibilité de la prodrogue obtenue. Les mesures de cytotoxicité et d'indice de survie sur des souris porteuses de mélanome B16, traitées par ce type de composé muni d'Ara-C, ont également mis en avant l'intérêt d'utiliser ce type de molécules comme vecteurs