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Thèse soutenue

Epidémiologie et Epidémiogénétique de l'hémochromatose HFE 1 : stratégies de dépistage, facteurs modificateurs et pénétrance du génotype C282Y homozygote

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Auteur / Autrice : Estelle Cadet
Direction : Jacques Rochette
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie. Santé
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Amiens

Résumé

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Les hémochromatoses génétiques ou surcharges en fer primaires désignent des maladies innées du métabolisme du fer. La forme principale, l'hémochromatose héréditaire de type 1 (HFE 1), est aujourd'hui connue comme étant la maladie héréditaire la plus fréquente chez les descendants des populations du Nord-Ouest de l'Europe (prévalence comprise entre 3 et 8 pour 1000). La majorité des surcharges en fer primaires est associée à la mutation C282Y du gène HFE. Cette pathologie, transmise selon un mode autosomique récessif, est caractérisée par une hyperabsorption intestinale du fer. Sans traitement déplétif, le fer s'accumule dans le parenchyme de nombreux organes à l'origine de complications articulaires, endocriniennes (diabète, hypogonadisme), cardiaques et hépatiques (cirrhose avec risque de carcinome hépatocellulaire). De par ses caractéristiques, l'hémochromatose HFE 1 répond à de nombreux critères permettant d'entreprendre son dépistage précoce. Dans ce travail, nous rapportons, dans un premier temps, les résultats de différentes expériences de dépistage effectué dans 1) une population d'assurés sociaux volontaires pour un bilan de santé, 2) une population de patients hospitalisés dans les services d'endocrinologie, de médecine interne et de rhumatologie du CHU d'Amiens, 3) une population de nouveau-nés. Un des obstacles majeurs à la mise en place d'un dépistage systématique concerne la pénétrance incomplète de l'homozygotie C282Y. Dans le but d'établir une estimation de la pénétrance dans le département de la Somme, nous avons défini, comme critère de pénétrance complète, la soustraction de 5 grammes de fer au moins comme capables de normaliser les paramètres du métabolisme du fer. Cette pénétrance, dite thérapeutique, a ainsi pu être estimée à 26%. La mise en évidence de différences dans l'expressivité de la maladie chez des sujets de même génotype, y compris au sein d'une même famille, a permis de suggérer l'existence de gènes modificateurs modulateurs ou aggravants. Une partie de ce travail a ainsi porté sur l'étude de deux ''modificateurs'' potentiels à savoir le gène HAMP et le variant mitochondrial T16189C. Les résultats obtenus nous ont permis de suggérer d'une part, l'existence d'un mode de transmission digénique de surcharges en fer primaires associant des mutations dans les gènes HFE et HAMP et, d'autre part, que la gravité de la surcharge en fer des sujets C282Y homozygotes était fortement associée à la présence du variant mitochondrial 16189. Nous rapportons enfin l'identification d'une nouvelle mutation (G490D) dans le gène codant la ferroportine chez 3 individus de la même famille. Depuis la découverte du gène HFE en 1996, de nouvelles notions relatives à l'hémochromatose génétique sont donc apparues, celles de pénétrance incomplète du génotype morbide, de gènes modificateurs identifiés et d'hétérogénéité génétique. Les résultats acquis montrent l'importance de l'épidémiogénétique dans une politique de dépistage de la maladie