Plasticité de l'inhibition synaptique au cours du développement et lors de douleurs inflammatoires dans le système nociceptif spinal chez le Rat

• Auteur / Autrice : Anne Florence Keller
• Direction : Rémy Schlichter, Pierrick Poisbeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stéroïdes

Inflammation

Plasticité neuronale

Nocicepteurs

Moelle épinière

Résumé

Les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière, et en particulier la lamina II, constituent le premier relais synaptique des informations périphériques nociceptives. Le blocage de la transmission inhibitrice au niveau spinal induit des comportements comparables à ceux observés dans le cas d'allodynie ou d'hyperalgésie, suggérant l'importance de l'inhibition dans la modulation et l'intégration des informations nociceptives. Nos résultats électrophysiologiques, obtenus sur des tranches de moelle épinière, montrent qu'une fraction importante des synapses qui arrivent sur les neurones de la lamina II colibère la glycine et le GABA. Dans les conditions de libération miniature, leur codétection par les récepteurs postsynaptiques GABAA et de la glycine est observée durant les trois premières semaines postnatales. Chez l'adulte, elle peut être révélée en utilisant le diazépam (benzodiazépine) ou l'alloprégnanolone (neurostéroi͏̈de), deux modulateurs positifs des récepteurs GABAA, suggérant une localisation extrasynaptique de ces récepteurs. Chez l'animal jeune, mais pas chez l'adulte, nous avons mis en évidence une production tonique endogène de neurostéroi͏̈des (NS) qui renforcent l'inhibition synaptique en favorisant la codétection du GABA et de la glycine et en prolongeant la durée des CPSIm GABAA. Chez l'adulte, la stimulation de la production de NS, ou une inflammation périphérique, entraîne la réapparition des CPSIm mixtes parallèlement à la prolongation des CPSIm GABAA. Ceci démontre la régulation de ce mécanisme au cours du développement et son possible rôle de compensation lors d'une situation d'hyperexcitabilité. Ces travaux mettent en évidence la régulation du niveau d'inhibition synaptique sur les neurones de la lamina II par des mécanismes endogènes, au cours du développement et dans des situations de douleurs inflammatoires aigue͏̈s, qui peuvent influencer le transfert des informations douloureuses vers les centres supraspinaux.

Cutaneous peripheral nociceptive message are conveyed to the CNS by primary afferent fibers which form their first synaptic contact onto lamina II neurons of the dorsal horn. Blockade of spinal GABAergic and glycinergic transmission is associated with allodynia nd hyperalgesia symptoms. This demonstrates the importance of synaptic inhibition in the modulation and the integration of nociceptive message. Using the patch-clamp technique on transversal spinal cord slices, we characterized inhibitory synaptic currents displayed by lamina II neurons during development and inflammatory situation. We showed that GABA and glycine are co-released from a single vesicle in an important fraction of synapses received by lamina II neurons. Both neurotransmitters are detected by postsynaptic glycine and GABAA receptors during the first three postnatal weeks. In the adult, this co-detection was not observed but was revealed by application of diazepam or allopregnanolone, two positive GABAA receptor modulators, suggesting that these receptors were perisynaptic. In young rat, but not in the adult, a tonic endogenous production of neurosteroids (NS) occurs, which reinforce synaptic inhibition by prolonging GABAA mIPSCs and favoring GABA/glycine co-detection. In the adult, stimulation of the PBR by diazepam induces reappearance of mixed GABA/glycine mIPSCs in parallel with prolongation of GABAA mIPSCs. Together, these results showed that, in lamina II neurons, synaptic inhibition is regulated throughout development through two mechanisms : the change in the synaptic location of GABAA receptors and the regulation of NS production. Interestingly, this production could be reactivated in case of hyperexcitability, for example after peripheral inflammation. Thus, the level of NS may represent a key mechanism by which inhibition can be regulated or recruited in pathological situation.