Mécanismes moléculaires impliqués dans la production endothéliale de monoxyde d'azote et dans la protection de l'endothélium par la delphinidine

• Auteur / Autrice : Sophie Martin
• Direction : Ramaroson Andriantsitohaina
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du vivant. Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Appareil cardiovasculaire

Monoxyde d'azote

Endothélium vasculaire

Polyphénols

Résumé

Des études épidémiologiques ont établi une corrélation entre une consommation de polyphénols végétaux et une diminution du risque cardio-vasculaire et des cancers. Notre groupe s'est attaché à déterminer les effets des polyphénols sur le système cardio-vasculaire et a montré un rôle prédominant de l'endothélium et du monoxyde d'azote (NO) en tant que médiateurs des effets des polyphénols. Toutefois, les mécanismes par lesquels les polyphénols induisent la production de NO, dans les cellules endothéliales, et la vasculo-protection, rapportée par les études épidémiologiques, n'étaient pas élucidés. Cette thèse a consisté à étudier les mécanismes moléculaires impliqués (1) dans la production endothéliale de NO et (2) dans la protection de l'endothélium par les polyphénols et principalement par la delphinidine, un polyphénol de la classe des anthocyanes. Nos résultats ont montré que : (1) La delphinidine induit une élévation de la concentration intracellulaire de Ca2+ et de la phosphorylation de protéines intracellulaires sur tyrosine, deux acteurs régulant l'activité de la NO-synthase endothéliale (eNOS) et par conséquent la production de NO. Cette élévation dépend de l'activation de la phospholipase C (PLC) et de tyrosine kinases. (2) La delphinidine possède des propriétés anti-apoptotiques dépendantes du NO. Ses effets protecteurs sont liés à l'activation des MAP kinases et à une régulation stricte de l'homéostasie calcique au cours du processus apoptotique. La delphinidine inhibe la prolifération des cellules endothéliales. Cette inhibition est associée à une régulation de l'activité des MAP kinases et à l'arrêt de la progression dans le cycle cellulaire. Parallèlement, la delphinidine inhibe la migration des cellules endothéliales et possède des propriétés anti-angiogéniques. En conclusion, la delphinidine n'a pas pour seul effet d'améliorer la fonction vasculaire mais permet également le maintien et la protection de l'intégrité de l'endothélium vasculaire.

Epidemiological studies showed a strong correlation between diet rich polyphenols consumption and reduction of the mortality by coronary heart disease and cancers. In our laboratory, the properties of polyphenols on the cardiovascular system were investigated and revealed the crucial role played by endothelium and nitric oxide (NO) in mediating polyphenols effects on the vascular system. However, the mechanism by which polyphenols induced NO production, in endothelial cells, and vascular protection, as reported by epidemiological studies, were not fully elucidated. Thus, this thesis investigated the molecular mechanism involved in (1) the production of NO by endothelial cells and (2) the endothelium protection by polyphenols with a focus on delphinidin, a polyphenol belonging to anthocyanins. Our results show that : (1) Delphinidin induced an increase of intracellular Ca2+ concentration and tyrosine phosphorylation of several intracellular proteins, two regulator of endothelial NO-synthase activity (eNOS) and consequently NO production. This increase is due to activation of the phospholipase C pathway (PLC) and tyrosine kinases. (2) Delphinidin exerted anti-apoptotic properties which are dependent of NO. These effects are due to MAP kinases activation and a drastic regulation of calcium homeostasis during apptotic process. Delphinidin also inhibited endothelial cell proliferation. This inhibition is associated with a drastic regulation of MAP kinases activity and a cell cycle progression arrest. At the same time, delphinidin inhibited cultured endothelial cell migration and in vivo angiogenesis. Altogether, these results suggest that delphinidin not only modulated vascular function but also allowed maintenance and protection of vascular endothelium integrity.