Les Récepteurs de l'hormone parathyroi͏̈dienne dans le lit vasculaire rénal du rat

• Auteur / Autrice : Anne Eichinger
• Direction : Jean-Jacques Helwig
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prostaglandines

Perfusion isolée

Monoxyde d'azote

Vaisseaux sanguins

Rein

Parathormone

Résumé

Il est à présent bien établi que la protéine apparentée à l'hormone parathyroi͏̈dienne (PTHrP), une poly-hormone synthétisée de façon quasi-ubiquitaire dans l'organisme, est non seulement capable de stimuler la résorption osseuse et la réabsorption rénale du calcium (comme la PTH) mais est également impliquée dans de nombreuses fonctions telles le développement, le transport de calcium et la relaxation des muscles lisses extravasculaires et vasculaires, in vivo et in vitro. Bien que structurellement peu semblables, la PTH et la PTHrP se lient et activent avec des affinités similaires un récepteur commun : le R-PTH1 couplé aux protéines G et aux voies signalétiques de l'adénylate cyclase et de la phospholipase C. Cependant, une implication de la voie transductrice du monoxyde d'azote (NO) dans la réponse vasodilatatrice à la PTHrP a été mise en évidence dans certains modèles expérimentaux. Le R-PTH1 est majoritairement exprimé dans l'os et le rein mais également dans d'autres tissus dont le système cardiovasculaire où il intervient dans la modulation de la pression artérielle. Un second membre de la famille des récepteurs de la PTH : le récepteur PTH2 a été identifié en 1995. Contrairement au R-PTH1 qui est abondamment exprimé dans un large éventail de tissus, le R-PTH2 est préférentiellement exprimé dans l'hypothalamus et le système cardiovasculaire (surtout le muscle lisse et l'endothélium vasculaires) mais son rôle physiologique n'a pas encore été déterminé avec certitude. La particularité du R-PTH2 est que la PTHrP ne s'y fixe pas, que la PTH semble n'être qu'un agoniste partiel de ce récepteur et que son ligand endogène est un peptide hypothalamique : le peptide tubéroinfundibulaire (TIP39). L'étude du système TIP39/R-PTH2 est encore à l'état embryonnaire mais son expression vasculaire suggérerait sa participation dans la modulation fine de l'hémodynamique rénale. Dans ce contexte, nous rapportons dans ce mémoire (1) la mise en évidence d'une expression des transcrits du TIP39 et du R-PTH2 dans les arbres artériels intrarénaux chez le rat et les cellules musculaires lisses vasculaires rénales ; (2) un rôle tonique complexe du TIP39 dans les lits vasculaires rénaux chez le rat ; (3) la mise en évidence d'une vasodilatation indépendante de l'activation du R-PTH1 par le TIP39 et les peptides dérivés de la PTH et de la PTHrP. Ces premières données plaident en faveur d'une participation du système TIP39/R-PTH2 dans l'homéostasie de l'hémodynamique rénale et d'une probable intervention du TIP39 dans la régulation du système cardiovasculaire. L'exploration de l'implication de la voie signalétique du NO dans la modulation de la réponse vasodilatatrice induite par la PTHrP a permis de mettre en évidence (1) une implication de la viscosité du milieu de perfusion et du NO et de ses radicaux sur le tonus basal rénal ; (2) une implication de la viscosité et du NO et de ses radicaux sur la cinétique de la dilatation en réponse à la PTHrP. . .

Parathyroid hormone-related protein, or PTHrP, a poly-hormone ubiquitously expressed stimulates bone resorption and renal calcium reabsorption, as does PTH. PTHrP is also involved in development, trans-epithelial calcium transport and smooth muscle relaxation in vivo and in vitro. Both PTH and PTHrP bind with similar affinities to a common PTH/PTHrP receptor (named the PTH1-R) coupled to adenylate cyclase and phospholipase C pathways. More recently the nitric oxide (NO) transduction pathway has also been demonstrated to be stimulated by PTHrP, via the PTH1-R, and to account for some of the effects of PTHrP especially in the cardiovascular system. As PTHrP, the PTH1-R is expressed not only in bone and kidney but also in many other tissues including the cardiovascular system. From various studies performed in vitro and in vivo especially using transgenic mice overexpressing PTHrP or the PTH1-R in vascular smooth muscle (VSM), it is now well admitted that PTHrP functions as a regulator of blood pressure, heart rate and modulates peripheral vascular tones. A second member of the PTH receptor family was identified in 1995 : the PTH2-R. Unlike the PTH1-R which is ubiquitously distributed, the PTH2-R expression is restricted to the brain (mainly hypothalamus) and the cardiovascular system, in VSM and endothelial cells. The particularity of the PTH2-R is to be able to bind PTH but not PTHrP although PTH appears at present as a weak agonist of this receptor. More recently, an endogenous peptide was isolated from the hypothalamus and found to be a potent agonist on the PTH2-R. This peptide is the tuberoinfundibular peptide of 39 residues (TIP39). A limited structural homology was found with both PTH and PTHrP. A more profound investigation revealed that TIP39, PTH and PTHrP are indeed phylogenetically affiliated. Although the biological meaning of the PTH2-R has not been determined with certainty, it seems to be implicated at least in nociception and spermatogenesis. However, the presence of the PTH2-R in vascular tissues arguments favorably for a role for this receptor in regulating some vascular functions. As evoked above, PTHrP-induced vasodilation in various vascular beds including the kidney results from the stimulation, via the PTH1-R, of various intracellular pathways including NO release stimulation. [. . . ].