Conception et synthèse de nouveaux ligands des métalloprotéinases de la matrice extracellulaire. Analyse de paramètres réactionnels et structuraux par des calculs théoriques

Design and synthesis of new matrix metalloproteinase inhibitors. Theoretical calculation on a mechanism pathway and conformational analysis

• Auteur / Autrice : Franck Augé
• Direction : Jean-Yves Laronze
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Sciences du médicament
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matrice extracellulaire

Ligands

Inhibiteurs

Dissertations universitaires comme sujet

Metalloendopeptidases

Résumé

@Ce travail est composé de trois parties. La première concerne la conception et la synthèse d'inhibiteurs de métalloprotéinases de la matrice extracellulaire. Ainsi, après avoir donné un aperçu de l'état de l'art dans le domaine des inhibiteurs de MMP, la synthèse d'un ensemble d'inhibiteurs ne possédant pas de fonction hydroxamique est présentée. Les premiers tests biologiques par zymmographie font apparaître une activité sur plusieurs composés. La deuxième partie est consacrée à l'étude théorique de la formation et de la réactivité d'indolo-2,3-quinodiméthanes. Le profil complet de la réaction est présenté ainsi que le facteur qui influence la sélectivité de la réaction lorsque le substituant de l'azote varie. La dernière partie traite de l'étude conformationnelle de tétrahydro-ß-carbolines. La méthodologie d'étude présentée permet de reproduire les constantes de couplage entre les protons H3 et H4 de ce type de composés et est transposable à des systèmes analogues

@This work is divided into three parts. The first one is about design and synthesis of matrix metalloproteinases inhibitors. Thus, after a brief review on the state-of-the-art of MMP inhibitors, the synthesis of several inhibitors without hydroxamic acid function is presented. The first biological analyses obtained by zymmography show good activities for several compounds. The second part deals with the theoretical study of the formation and the reactivity of indolo-2,3-quinodimethanes. The complete pathway of the reaction is given and also the factors which make the selectivity of the reaction change when the nitrogen substituent is modified. Finally, the last part is about the conformational study of tetrahydro-ß-carbolines. With the methodology presented here, we have been able to reproduce the coupling constant observed between protons H3 and H4 of this compounds. This experience could be used for the study of analogous compounds