Constitution et expansion de la masse endocrine pancréatique chez le rat : implication des hormones lactogéniques

par Isabelle Avril-Brintet

Thèse de doctorat en Endocrinologie et interactions cellulaires

Sous la direction de Bernadette Breant.

Soutenue en 2002

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) (autre partenaire) .

Le président du jury était Micheline Misrahi.

Le jury était composé de Bernadette Breant, Micheline Misrahi, Alain Ktorza, Luc Bouwens, José Timsit.

Les rapporteurs étaient Alain Ktorza, Luc Bouwens.

mots clés

• Hormones lactogéniques
• Pancréas -- Maladies
• Développement
• Gestation
• Troubles nutritionnels de l'enfant

Résumé

L'objectif de ce travail était de définir le rôle des hormones lactogéniques sur la constitution et l'expansion de la masse endocrine pancréatique. La gestation a été choisie comme modèle physiologique de l'expansion de la masse endocrine sous le contrôle positif des hormones lactogéniques. Le doublement de la fraction de cellules bêta en fin de gestation, principalement localisé dans la tête du pancréas, est sous l'influence de l'augmentation des hormones lactogéniques entraînant une prolifération accrue des cellules bêta dès le 12e jour de gestation. L'altération de cette prolifération est responsable de l'incapacité des femelles ayant été mal nourries pendant leur vie périnatale à adapter leur masse endocrine à la gestation, bien que l'activité lactogénique soit, de façon surprenante, augmentée. De plus, chez ces femelles, les altérations sont exclusivement observées dans la tête du pancréas. Les fœtus issus de ces femelles présentent une réduction du nombre de cellules PDX-1 épithéliales (précurseurs pancréatiques) au stade embryonnaire E14, probablement à l'origine de la diminution des fractions de cellules bêta et alpha observée à E20. Le rôle des hormones lactogéniques sur la constitution de la masse endocrine au cours du développement a été abordé chez un modèle murin dans lequel les signaux induits par les hormones lactogéniques sont absents : les souris dont le gène du récepteur à la prolactine a été invalidé. La diminution de la masse de cellules bêta et du nombre d'îlots, au sevrage et à l'âge adulte, met en évidence l'influence des hormones lactogéniques sur le développement de la masse de cellules bêta. Les désordres structuraux sont accompagnés de troubles métaboliques, ainsi que d'un retard de l'acquisition de la taille normale des îlots. Ce travail a permis de préciser, in vivo, le rôle des hormones lactogéniques sur l'expansion de la masse de cellules bêta à l'âge adulte, lors de la gestation, ainsi que sur leur constitution au cours du développement.

Titre traduit

Establishment and expansion of the endocrine pancreatic beta-cell mass in rodents : implication of lactogenic hormones

Résumé

This work was undertaken to characterize the role of lactogenic hormones on the development and expansion of beta-cell mass. As a model of beta-cell mass expansion we chose pregnancy, which is under the positive control of lactogenic hormones. Improved lactogenic activity leads to increased proliferation at day 12 of pregnancy. As a consequence, beta-cell mass is doubled at the end of pregnancy, and these adaptations are preferentially located in the head of the pancreas. Female rats that have been malnourished during their perinatal life are unable to adapt their beta-cell mass to pregnancy. Although lactogenic activity is enhanced compared to control females, altered proliferation is responsible for this impaired adaptation to pregnancy. Interestingly, these alterations are exclusively located in the head part of the pancreas. Fetuses issued from these females show fewer PDX-1 positive cells number at embryonic day 14, leading to a decreased beta and alpha cell fraction, later at E20, indicating that the alterations induced by malnutrition in the first generation could be transmittable to the next generation. The developmental role of lactogenic hormones was studied using an animal model lacking the ability to transduce lactogenic signals: the prolactin receptor knockout mice. The influence of lactogenic hormones was demonstrated by the reduction of beta-cell mass in young and adult transgenic mice. This alteration was associated with decreased islet number per cm2 at both ages and similarly in male and female mice, suggesting a role of lactogenic stimuli on neogenesis. In addition, the establishment of normal islet size is delayed and metabolic disorders were observed throughout life in mice lacking lactogenic stimuli. All together this work specifies, in vivo, the role of lactogenic hormones on beta-cell mass expansion in adults. It also suggests a new role for lactogenic hormones during beta-cell mass establishment, particularly on islet formation (neogenesis).