Recherche Avancée

Thèse soutenue

Recherche des déterminants génétiques de la réponse spécifique aux allergènes, phénotype associé à l'asthme, dans l'étude multicentrique EGEA

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Auteur / Autrice : Flavie Mathieu
Direction : Florence Demenais
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique, épidémiologique
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Paris 11
Jury : Président / Présidente : Joseph Lellouch
Examinateurs / Examinatrices : Joseph Lellouch, Laurent Abel, Philippe Godard, Francine Kauffmann, Gabrielle Pauli
Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Abel, Philippe Godard

Résumé

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Le but de cette thèse est de rechercher les déterminants génétiques de la réponse spécifique aux allergènes (RSA) dans l'étude française par analyse de ségrégation et par analyse de liaison génétique. L'analyse de ségrégation de 335 familles recensées par un proposant asthmatique a montré une hétérogénéité des familles selon la place du proposant dans la famille (parent ou enfant) sur le plan phénotypique (asthme plus précoce et plus atopique dans les familles où le proposant est un enfant) et génétique (agrégations familiales différentes). Dans les familles recensées par un proposant enfant, les dépendances familiales sont très significatives et peuvent êtres différentes selon le sexe du parent (mère-enfant pour l'atopie et le test cutané à la blatte et père-enfant pour le test cutané à la phléole). L'effet d'un gène majeur n'est pas détectable. L'analyse a été réalisée en corrigeant pour le recensement par un proposant asthmatique par deux méthodes, donnant des résultats similaires. La recherche des gènes de la RSA a été poursuivie par un criblage systématique du génome. Ce criblage a suggéré 5 régions de liaison génétique : 4q13-q21, 10p13, 11p15, 16q22 et 17q. Pour deux de ces régions, une contribution préférentielle des méioses de l'un des parents a été mise en évidence : paternelle en 4q13-q21 (liée au MultiRAST) et maternelle en 10p13 (liée à l'atopie). Sur le plan méthodologique, les propriétés statistiques de trois tests de liaison génétique basés sur des paires de germains atteints ont été étudiés par simulation. L'utilisation de la pondération 2/s pour corriger la non indépendance des paires d'une fratrie de taille s conduit à des tests conservateurs, surtout quand les parents ne sont pas génotypés, alors que l'absence de pondération affecte peu le taux de signification des tests. La comparaison de deux méthodes d'analyse de liaison génétique pour un trait quantitatif, l'une modèle-dépendante, l'autre modèle-indépendantes, a également été effectuée.