Recherche Avancée

Thèse soutenue

Caractérisation cytogénétique et moléculaire de tumeurs radio-induites humaines

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Auteur / Autrice : Sandrine Lefèvre
Direction : Bernard Malfoy
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Radiobiologie
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Paris 11
Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Cosset
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Cosset, Jean-François Bernaudin, Pablo Radicella, Ethel Moustacchi, Bernard Dutrillaux
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Bernaudin, Pablo Radicella

Résumé

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Il existe dans la littérature une grande quantité de données épidémiologiques concernant l'effet des radiations ionisantes sur la santé humaine en particulier sur le développement de tumeurs solides. Des études ont notamment porté sur la fréquence et la nature des tumeurs secondaires est généralement très faible (environ 1%) mais il peut augmenter en cas de prédisposition génétique à certains cancers pour les patients porteurs d'une mutation germinale inactivante d'un des allèles par la radiothérapie. Le risque de développer une tumeur dans le champ d'irradiation est très grand. A côté des données épidémiologiques et cliniques, il existe toutefois peu de données cytogénétiques et moléculaires précises mettant en relation l'effet des radiations et le développement de tumeurs humaines. Les caryotypes de quelques cancers apparus après radiothérapie sont généralement très réarranges avec de nombreuses délétions et des pertes de chromosomes. Jusqu’à présent, aucune caractéristique moléculaire spécifique des tumeurs radio-induites n’a été mise en évidence. Afin de pouvoir disposer de tumeurs dont la nature radio-induite était bien établie, nous nous sommes intéressés à des tumeurs apparues après le traitement d’enfants atteints de rétinoblastome bilatéral. En nous plaçant dans un contexte génétique de prédisposition précis nous espérons définir des voies et des mécanismes spécifiques de la radio-induction. L’étude a été menée sur 7 tumeurs radio-induites. L’analyse cytogénétique et moléculaire de ces tumeurs a permis de définir un certain nombre de caractéristiques. Le génome est pulvérisé de nombreux chromosomes. De plus, on observe plus de pertes que de gains de matériel génétique. Par ailleurs, les séquences microsatellites et minisatellites sont stables. Enfin, les deux allèles des gènes TP53 et RB1 sont inactives dans toutes les tumeurs analysées. Pour chacun des gènes, un allèle est perdu avec une partie ou la totalité du chromosome qui le porte, tandis que l’autre allèle porte la mutation germinale (RB1) ou une mutation somatique (TP53). Les 7 mutations (somatiques) de TP53 observées dans cette série de tumeurs radio-induites apparaissent inhabituelles lorsqu’elles sont comparées à celles retrouvées dans des tumeurs spontanées. Ainsi, les substitutions et les délétions d’une seule base représentent la quasi-totalité (95%) des mutations observées dans les cancers spontanés. Bien que notre échantillon soit petit, le fait d’observer 3 délétions qui touchent plus d’une base sur 7 mutations est très inhabituel. Ceci suggère fortement qu’un mécanisme particulier de mutagenèse soit intervenu. Le statut d’une série de gènes impliqués dans la réparation non-homologue des cassures double-brin de l’ADN a également été analysé dans 5 des 7 tumeurs radio-induites. Des pertes alléliques récurrentes ont été mises en évidence pour 7 des 8 gènes analysés (KU70, KU80, XRCC4, LigaseIV, MRE11, RAD50, NBS1) mais pas pour DNA-PKcs. Aucune mutation de l’autre allèle de chacun de ces gènes n’a été retrouvée. L’haplo-insuffisance dans ces gènes de éparation suggère qu’une diminution de la capacité à réparer ces tumeurs radio-induites fortement réarrangées.