Synthèse de taxoi͏̈des à cycle D thiétanique à partir des taxines B : synthèse d'un isostère de la girolline

Synthesis of D-Ring modified taxoids from taxines B.

• Auteur / Autrice : Ludovic Mercklé
• Direction : Christiane Poupat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dérivés

Taxane

Mots clés libres

@Taxoi͏̈des

@Taxine B

@Girolline

Résumé

La première partie de ce mémoire décrit l'hémisynthèse d'un analogue du Taxol(R), le 7-désoxy-10-acétyl-5(20)- désoxy-5(20)-sulfanyldocétaxel, qui possède un atome de soufre dans le cycle D à la place de l'oxygène. Les taxines B isolées des feuilles de l'if constituent la matière première de cette hémisynthèse. Dans un premier temps le cycle D thiétanique a été construit, sur un produit protégé en position 9,10, par ouverture d'un époxyde en position 4,20 par un thioacétate formé in situ, puis action d'une base qui permet la cyclisation en thiétane par déplacement d'un groupe partant en position 5. L'acétylation de l'hydroxyle en position 4 se révèle alors difficile à réaliser, et la déprotection en 9,10 impossible. Dans un deuxième temps, la synthèse est réalisée sur un composé possédant les fonctions voulues en 9,10 dès le début de la synthèse. De plus le problème de l'acétylation de l'hydroxyle en 4 est résolu en utilisant le thioacétate de potassium, ce qui permet de réaliser la cyclisation en thiétane et l'acétylation en une seule étape. . .

The first part of the thesis deals with the semisynthesis of Taxol(R) analogue, the 7-deoxy-10-acetyl-5(20)- deoxy-5(20)-sulfanyldocetaxel, in which the oxygen atom of the D-ring is replaced by a sulfur atom. The starting material is the mixture of taxines B extracted from the leaves of the European yew tree Taxus baccata L. At first, the thietane ring formation is realized on a 9,10 protected compound. A derivative doubly substituted by a leaving group (a mesylate on the C-5) and a thioacetate group (introduced by opening a 4. 20 epoxide) is prepared and the mesylate undergoes an intramolecular nucleophilic substitution by an in situ sulfide. The acetylation of the C-4 hydroxyl group can be done only with poor yield and the cleavage of the 9,10 protecting group is impossible. Then, the synthesis starts from a taxine derivative that contained suitable fonctions at positions 9,10. Cyclisation in thietane is with concomitant acetylation of the C-4 hydroxyle obtained by using potassium thioacetate. The final product is cytotoxic but inactive on microtubule disassembly. The second part of this work deals with attempts to synthesize two analogues of the girolline (two diastereoisomers). . .