Inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines : développement d'une nouvelle stratégie de synthèse de purines 2, 6, 9-trisubstituées sur support solide

• Auteur / Autrice : Virginie Brun
• Direction : David Grierson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Kinases dépendantes des cyclines

Synthèse (chimie)

Purines

Mots clés libres

@Réaction de Mitsunobu

@Réaction de Sonogashira

@Réaction de Suzuki

Résumé

Pour mettre en évidence de nouveaux inhibiteurs puissants et spécifiques de certaines CDK, nous avons développé une nouvelle stratégie de synthèse sur support solide afin de construire une banque originale de purines 2,6,9-trisubstituées. La stratégie de synthèse doit permettre l'introduction séquentielle des éléments de diversité dans les trois positions du noyau purine. Notre approche met en jeu une purine substituée en C6 par un groupement soufré et immobilisée sur la résine via cet atome de soufre. La faible réactivité et la stabilité de la liaison C6-S par rapport à la liaison C6-Cl, nous donne la possibilité d'introduire une grande variété de fonctions en N9 et en C2 avant la réaction en C6. L'activation ultérieure du soufre par oxydation permet dans le même temps l'introduction d'un substituant nucléophile en C6 ainsi que le décrochage de la purine trisubstituée du polymère et sa récupération en solution. . .

In order to find more potent and specific inhibitors of CDKs, we have developed a new solid phase synthesis strategy for the construction of 2,6,9-trisubstituted purine libraries. The objective of the approach is to permit the sequential introduction of functionality onto all three crucial positions of the purine ring. Our strategy is based upon the reactivity of a 6-thio substituted purine scaffold connected to the resin support via the sulfur atom. The low reactivity of the purine C6-S bond relative to C6-Cl provides the possibility to introduce a wide variety of functionality at the N9 and C2 position prior to reaction at C6. Subsequent activation of the sulfur atom (oxidation) then opens the way to concomitant introduction of a substituent (nucleophile) at C6 and cleavage of the trisubstituted purine product from the resin. It was necessary to first validate the synthetic plan in solution. The condensation of the 2-iodo-6-chloropurine with benzylthiol was achieved in high yield (this key transformation served to mimic the attachment of the purine scaffold to a resin support). . .