Recherche Avancée

Thèse soutenue

Anabolisme de la somatostatine au cours de la maladie d'Alzheimer : rôle des protéines convertases PC1 et PC2

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Auteur / Autrice : Raphaëlle-Valia Winsky-Sommerer
Direction : Jacques Epelbaum
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Paris 5

Résumé

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Au cours de la maladie d'Alzheimer, un des rares systèmes de neurotransmission pepdidergiques qui paraît spécifiquement altéré est le système somatostatinergique cortico-hippocampique. En 1996, un nouveau peptide apparenté à la somatostatine, la cortistatine, a été découvert dans le cortex cérébral. L'atteinte du système somatostatinergique ayant été mise en évidence dès le début des années 80, les techniques utilisées à cette époque ne permettaient évidemment pas de faire la distinction entre somatostatine et cortistatine. Les travaux entrepris dans cette thèse ont eu pour objectif de de��terminer les causes du déficit somatostatinergique au cours de la maladie d'Alzheimer. Les baisses de concentration en somatostatine ne semblaient pas liées à une mort massive des neurones somatostatinergiques et aucune augmentation du catabolisme n'avait été observée. En outre, seules les formes prosomatostatine et somatostatine 14 apparaissaient diminuées dans le cortex temporal des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, alors que les taux de somatostatine 28 semblaient peu modifiés. Nous avons donc émis l'hypothèse selon laquelle cette atteinte spécifique pouvait être due à un défaut d'anabolisme de la somatostatine. Une conservation relative des niveaux d'ARNm de la somatostatine ayant été observée, un défaut de maturation du propeptide en peptide actif semblait pouvoir être impliqué et un défaut de protéolyse de la prosomatostatine lié à une baisse d'expression ou d'activité en enzymes assurant sa maturation. Nous avons montré que le déficit somatostatinergiqueétait dû à une diminution des concentrations en somatostatine, et qu'il était lié à la présence de l'allèle E4 du gène codant pour l'apolipoprotéine E. Des études in vitro avaient montré que les enzymes responsables du clivage de la prosomatostatine en peptide actif étaient les convertases PC1 et PC2. Cependant, les enzymes responsables de ce clivage in vivo n'étaient pas encore identifiés chez l'homme comme chez l'animal. Nous avons donc établi la cartographie des convertases PC1 et PC2 dans le système nerveux central de rat et dans le cortex frontal humain et montré qu'elle était compatible avec leur implication dans la maturation de la prosomatostatine. . .