Intervention de la 12-lipoxygénase et de la Five-Lipoxygenase Activating Protein dans l'apoptose induite par le peptide amyloi͏̈de dans les neurones corticaux de rat

• Auteur / Autrice : Antony Lebeau
• Direction : Didier Pelaprat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats de laboratoire

Protéine amyloïde bêta

Dégénérescence (pathologie)

Neurones

Apoptose

Inhibiteurs

Lipoxygénases

Étiologie

Alzheimer, Maladie d'

Résumé

Le peptide béta-amyloi͏̈de, qui est un acteur majeur dans la maladie d'Alzheimer, induit l'apoptose neuronale. Nous avons utilisé un modèle de cultures primaires de neurones corticaux de rat auxquels ont été administrés 25[mu]M de peptide amyloi͏̈de Abeta 25-35 en présence ou non d'inhibiteurs des voies de synthèse des eicosanoi͏̈des. Seul l'inhibiteur spécifique de la 12-lipoxygénase (12-LOX) protège les neurones de la toxicité du peptide amyloi͏̈de ainsi que de la surexpression de la protéine c-jun induite par ce peptide. D'autre part, nos résultats ont permis de démontrer que la 12-LOX participe à l'activation des caspases 2, 3 et 8 par le peptide amyloi͏̈de. Enfin l'utilisation d'un modèle de neurotoxicité à la BSO nous a permis de démontrer que la Five Lipoxygenase Activating Protein (FLAP) est impliquée dans la toxicité induite par le peptide amyloi͏̈de et que son fonctionnement est relié à celui de la 12-LOX. Ces résultats constituent les premières données relatives à l'intérêt potentiel des inhibiteurs de 12-LOX et de FLAP dans le cadre de la maladie d'Alzheimer.

Beta-amyloid peptide, that plays a key role in Alzheimer's disease (AD), induces neuronal apoptosis. We used an in vitro cortical primary neuronal cultures model to study the effects of eicosanoid pathways inhibitors on the amyloid-induced apoptosis. We show that 12-lipoxygenase (12-LOX) mediates the amyloid induced apoptosis and c-jun overexpression. Moreover, we demonstrate that 12-LOX participates to the amyloid-induced caspases 2, 3 and 8 activation. At least, using another model known to involve specifically the 12-LOX, that is the BSO neurotoxicity model, the demonstrate that the Five Lipoxygenase Activating Protein (FLAP) is involved in such toxicity and that its action relies on 12-LOX activity. These results are the first available data concerning the potential interest of 12-LOX specific inhibitors in AD treatment.