Activation de la protéine onco-suppressive P53 par le cytoprotecteur amifostine : définition d'une voie signalétique d'activation indépendante du stress-génotoxique

• Auteur / Autrice : Olivier Pluquet
• Direction : Pierre Hainaut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Biologie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimioprotection

Stress oxydatif

Amifostine

Protéines p53

Résumé

La protéine oncosupressive p53 est un facteur de transcription inductible après stress génotoxiques (radiations, médicaments anti-cancéreux) et non-génotoxiques. Le WR1065 est un aminothiol utilisé en thérapie pour protéger les cellules saines des thérapies anti-cancéreuses. Ses effets protecteurs sont en partie dus à sa capacité à piéger les espèces réactives de l'oxygène, mais les bases moléculaires de sa spécificité pour les cellules normales ne sont pas connues. La protéine oncosuppressive p53, qui possède une sensibilité redox intrinsèque, est très souvent inactivée dans les cancers, elle pourrait représenter une cible importante du WR1065. Nos résultats montrent que dans notre modèle cellulaire, l'aminothiol WR1065 active p53 dans des cellules en culture, induit l'expression de ses gènes cibles, provoque un arrêt du cycle cellulaire en G1 dépendant de p53 et induit une cytoprotection au moins en partie dépendante de p53. Cette induction de p53 de caractérise par une voie signalétique qui diffère de celle utilisée par les agents endommageant l'ADN. La signalisation implique une voie de stress non génotoxique par l'intermédiaire de la protéine kinase JNK. JNK contrôle la stabilité et l'activité de p53 par un mécanisme complémentaire de celui utilisé par la plupart des agents cytotoxiques. . .

The p53 protein is a trancription factor activated in response to genotoxic stresses (radiation, chemotherapeutic drugs) and non-genotoxic stresses. WR1065 is an aminothiol used in therapy to protect healthy cells from the side effects of anti-cancer therapies. Its protective effects are thought to be mediated by its ability to scavenge reactive oxygen species, however, the molecular basis of its specificity for normal tissues is unknown. The p53 protein, which is sensitive to redox conditions, is often inactivated in cancers. P53 could be an important target of WR1065. Our results show that in our cellular model, WR1065 activates p53, which transactivates its target genes and induces a p53-dependent G1 arrest. Moreover, WR1065 induces at least in part, a p53-dependent cytoprotection. Induction of p53 is characterized by a signaling pathway which differs from the one used by DNA damaging agents. . .