Construction et validation d'un modèle d'activation des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR)

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Bessis
• Direction : Francine Acher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Pharmacologie moléculaire, Pharmacologie expérimentale et métabolisme
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurotransmetteurs -- Récepteurs

Transmission nerveuse

Acides aminés excitateurs

Transduction du signal cellulaire

Molécules -- Modèles

Glutamique, Acide

Résumé

Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) font partie de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui constituent près d'1% du génôme humain. Ils disposent de sept segments transmembranaires, mais définissent aussi une nouvelle famille de RCPG, la famille 3, distincte des familles 1 et 2 des récepteurs de la rhodopsine ou du glucagon. Les mGluR, qui sont au nombre de huit chez l' homme, présentent en effet quelques singularités. Ces protéines possèdent en particulier un large domaine extracellulaire dans lequel se fixe leur ligand, le glutamate. Grâce à de faibles homologies de séquences identifiées entre ce domaine et des protéines périplasmiques bactériennes, LIVBP, LBP (Leucine /Isoleucine /Valine Binding Protein et Leucine Binding Protein), un modèle de ce domaine a donc été construit par modélisation par homologie et une caractérisation plus précise des sites de liaison des mGluR a été réalisée. . .

Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) belong to the G-Protein-Coupled-Receptors (GPCR) superfamily that constitute about 1% of human genome. They own seven transmembranar domains, but are distinct from GPCRs of family 1 (rhodopsin-like receptor family) or family 2 (glucagon-like receptor family). In fact, the eight human mGluRs form a new GPCR family , family 3 and display a few singularities. For example, these proteins possess a large extracellular domain, which binds the natural ligand glutamate. According to low sequence homologies detected between this domain and bacterial periplasmic proteins, LIVBP, LBP (Leucine/Isoleucine/Valine Binding Protein and Leucine Binding Protein), a structural model of this domain has been built by homology modeling and the glutamate binding site of mGluRs has been identified. Structurally, this domain folds into two lobes that open and close as a clamshell. Functionnally, this study led us to conclude that the the closure of the two lobes, which is stabilized by glutamate fixation, is necessary for mGluR activity. . .