La protéine prion : maturation protéolytique, dégradation et mort cellulaire, quels dénominateurs communs à d'autres maladies neurodégénératives ?

Prion protein : processing, degradation and cell death : which common ways with other neurodegenerative diseases ?

• Auteur / Autrice : Erwan Paitel
• Direction : Frédéric Checler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Parkinson

Alzheimer, Maladie d'

Apoptose

Résumé

Les maladies à prions touchent l'homme et l'animal. Ces syndromes neurodégénératifs extremement rares peuvent avoir une origine sporadique ou génétique. Pourtant, eu égard au risque de transmission iatrogène et à la forte présomption de transmission infectieuse entre mammifères, ces pathologies sont devenues un problème de santé publique. Les maladies à prions ou encéphalopathies subaigue͏̈s spongiformes transmissibles sont toutes induites par un agent transmissible non conventionnel nommé prion (abréviation de proteinaceous infectious particle) dont l'élément fondamental et majoritaire est une protéine ubiquiste, la protéine PrP. Les fonctions physiologiques de la PrP et ses rôles éventuels dans les mécanismes pathologiques menant à la neurodégénérescence sont inconnus. Nous avons étudié l'origine et les régulations du processus de clivage de la PrP. Nous en avons déterminé les enzymes responsables. Nous avons établi que la PrP augmentait la sensibilité de la cellule à la mort cellulaire programmée. Selon son taux d'expression et sa distribution, la PrP a la capacité de moduler les taux d'expression d'acteurs majeurs du cycle cellulaire et de l'apoptose. Enfin, nous avons établi que les voies apoptotiques stimulées par la PrP sont aussi impliquées dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, par l'intermédiaire de la préséniline 2 et de l'a-synucléine mutée, deux protéines centrales de ces pathologies neurodégénératives. Des voies de transductions communes menant à la neurodégénérescence peuvent donc être envisagées.

Prion diseases target humans and animals. They are characterized by a rare neurodegenerative syndrom of mainly sporadic or genetic origin. However, the risk of iatrogen or infectious transmission made these diseases be a public health problem. Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies are caused by an unconventional transmissible agent called prion (an anagram for proteinaceous infectious particle) mainly composed of an ubiquitous protein called PrP. Physiological functions of PrP and its possible role in the pathological process are still unknown. We have studied the origin and the regulations of the processing of PrP. We have determined the enzymes involved in it. Moreover, we have established that PrP sensitizes cells to apoptotic stimuli. Depending on its expression level and its distribution, PrP can modulate the quantity and the activity of major actors of cell cycle and apoptosis. At last, we have established that the apoptotic pathways stimulated by PrP are also involved in Alzheimer's and Parkinson's diseases by presenilin 2 and mutated a-synuclein, two central proteins of these neurodegenerative diseases. Common transduction pathways triggering neurodegeneration are being intended.