Synthèse d'analogues cycliques de nucléotides (PNA) ciblant des boucles de l'ARN du VIH-1

Synthesis of cyclic nucleotide analogs (PNA) targeting HIV-1 RNA loops

• Auteur / Autrice : Geoffrey Depecker
• Direction : Roger Condom
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyamides

ARN

Résumé

Les médicaments utilisés dans la thérapie antirétrovirale hautement active pour traiter l'infection au VIH sont à l'heure actuelle orientés contre deux enzymes, la transcriptase inverse et la protéase. Ces drogues ont permis la réduction de la mortalité, mais les traitements sont contraignants et coûteux. De plus, l'apparition d'effets secondaires et de souches virales résistantes conduisent à l'échappement thérapeutique. L'adaptation de la polythérapie aux échappements viraux nécessite la découverte de nouvelles molécules ayant des cibles différentes. Les ARN sont impliqués dans de nombreux processus essentiels au niveau cellulaire impliquant des structures particulières d'ARN comme les tige-boucles. Dans ce cas, les interactions ARN-ARN procèdent par des reconnaissances ''boucle-boucle'' spécifiques qui conduisent à des complexes relativement stables. Au niveau de l'ARN génomique du VIH-1, il existe un certain nombre de tige-boucles impliquées dans de nombreuses étapes du cycle viral. Dans le but d'interagir, et donc de perturber les fonctions de deux de ces structures en tige-boucle, l'ARN TAR et le site ?, nous avons développé des molécules antisens, analogues nucléotidiques, courts et cycliques, complémentaires de ces boucles. Ces analogues cycliques sont constitués par l'enchaînement de six à huit PNA ('' Peptide ou Polyamide Nucleic Acids ''). Les PNA possèdent des propriétés d'hybridation remarquables avec les acides nucléiques, supérieures aux autres analogues. Ils sont donc particulièrement intéressants dans le cadre d'une stratégie antisens. Dans ce manuscrit, nous décrivons la synthèse en phase liquide de six PNA courts cycliques ou non par différentes stratégies. L'évaluation biologique de quatre de ces composés est également proposée.

The active drugs used by antiviral therapy to treat the HIV infection are directed against two enzymes: the reverse transcriptase and the protease. Although these treatments allow to reduce mortality, they are restrictive and expensive. Moreover, they are associated with many side effects and with the emergence of resistant viral strains which explain the therapeutic release. Thus, the devise of new molecules targeting other viral replication steps seems to be necessary. Specific tertiary RNA elements, in particular ''stem-loop'' structures, are implicated in various essential cellular processes. In these cases, the RNA-RNA recognition occurs via a specific ''loop-loop'' interaction to give stable ''kissing loop'' complexes. Several ''stem-loop'' structures of the HIV-1 genome are involved in different steps of the replication cycle. With the aim of interacting to disrupt the functions of two of these ''stem-loop'' structures: TAR-RNA and Y site, we have elaborated short cyclic nucleotide analogs, complementary to their loops. These analogs are constituted by six to eight PNA residues (Peptide or Polyamide Nucleic Acids), which hybridize remarkably to nucleic acids with a higher stability than other analogs. In this manuscript, we discuss the synthesis of several PNA (cyclic or linear) by different liquid-phase strategies. Biological evaluation of four of these compounds is also reported.