Etude électrophysiologique de canaux potassiques cardiaques et identification de leurs corrélats moléculaires

Electrophysiological study of some cardiac potassium channels and identification of their molecular correlats

• Auteur / Autrice : Cécile Terrenoire
• Direction : Michel Lazdunski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anesthésie

Système de conduction du coeur

Canaux potassiques

Résumé

Dans les myocytes cardiaques, les canaux potassiques maintiennent le potentiel de membrane à sa valeur de repos et participent à la régulation du potentiel d’action. Dans un premier temps, deux nouveaux canaux exprimés dans le cœur, hTALK-2 et hTHIK-2, ont été clonés et caractérisés. Ils appartiennent à la famille des canaux potassiques à deux domaines P (K2p). Dans un système d’expression hétérologue, hTALK-2 produit un courant de fond activé par une alcalinisation du milieu extracellulaire et sensible aux anesthésiques volatils généraux. Par contre, hTHIK-2 exprimé dans ce même système n’est pas fonctionnel. Dans un deuxième temps, nous avons montré que TREK-1, un autre canal K2p présent dans le cœur de mammifère, est le corrélat moléculaire de plus probable de la conductance potassique IK,AA enregistrée dans les myocytes cardiaques de rat. En effet, comme TREK-1, cette conductance est activée par l’acide arachidonique, par l’étirement membranaire et par les anesthésiques volatils généraux. D’autre part, IK,AA est inhibée par les agents activateurs de la protéine kinase A et par la stimulation des récepteurs β-adrénergiques. Dans un troisième temps, nous avons utilisé des agents pharmacologiques spécifiques de conductances potassiques cardiaques endogènes pour déterminer leur rôle dans la régulation de l’excitabilité cellulaire par les anesthésiques volatils généraux (IKATP) et dans la réduction de la conduction électrique cardiaque (IKACh) en conditions pathologiques.

Cardiac potassium channels set the resting membrane potential and regulate the action potential duration. First, we have characterized two novely cloned channels, hTALK-2 and hTHIK-2, shown to be expressed in the heart. They belong to the recently discovered two-pore domain potassium channels family (K2P). In heterologous system, hTALK-2 produces a background current that is activated by alkalization of the extracellular medium and that is sensitive to volatile anesthetics. In the same system, hTHIK-2 failed to generate any current. Second, we have shown that TREK-1, another member of the K2P family, is the most probable molecular correlate of IK,AA, the background potassium current recorded in rat heart cells. Indeed, like TREK-1, IK,AA is activated by arachidonic acid, by stretch and by volatile anesthetics. It is also inhibited by activators of protein kinase A and by stimulation of β-adrenergic receptors. Third, we have used the specific pharmacology of some potassium currents to determine their contribution to the regulation of myocytes excitability by volatile anesthetics (IKATP) and to the regulation of cardiac electrical conduction (IKACh) in pathological conditions.