Étude du rôle des antigènes ABH et Lewis dans deux pathologies : le cancer colique et les gastro-entérites à Novovirus

Study of ABH and Lewis antigens in two pathologies : cancer and Norovirus gastro-enteritis

• Auteur / Autrice : Séverine Marionneau-Lambot
• Direction : Jacques Le Pendu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Cancérologie biologique et virologie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Nantes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gastroentérite

Génétique

Cancer

Antigènes

Résumé

Alors que la structure et la biosynthèse des antigènes glucidiques de groupes sanguins sont bien élucidées, leurs fonctions biologiques restent mal connues. Au cours de cette thèse, nous nous sommes attachés à mieux définir le rôle de ces antigènes de structures dans deux pathologies humaines : le cancer et les gastro-entérites à Norovirus (virus de type Norwalk). Chez l'homme, l'expression des antigènes ABH et Lewis est modifiée au cours de la cancérogenèse. Afin de mieux comprendre la signification biologique de ces altérations, nous avons utilisé un modèle d'adénocarcinome colique de rat. En modulant l'expression des antigènes H et A à la surface cellulaire par des expériences de transfection des gènes de glycosyltransférases responsables de leur synthèse, nous avons pu observer l'impact de ces antigènes sur la tumorigénicité et la biologie des cellules tumorales. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que les antigènes A et H augmentaient la tumorigénicité des cellules cancéreuses et leur permettaient d'échapper au système immunitaire. Cette agressivité accrue corrèle avec une augmentation de la résistance des cellules tumorales à l'apoptose induite par privation de sérum ou par un choc thermique. La présence d'antigène H rend également les cellules plus résistantes à la lyse par les cellules LAK. Bien que le mécanisme moléculaire responsable de ce phénomène de résistance à la mort cellulaire par apoptose ne soit pas élucidé, il pourrait impliquer la molécule CD44 porteuse de ces antigènes sur les cellules de notre modèle. Les antigènes de groupes sanguins interviennent également dans les interactions avec des pathogènes. Dans l'étude réalisée ici, nous nous sommes intéressés aux Norovirus. Ces virus sont responsables d'épidémies de gastro-entérite et affectent des individus de tous ages sur l'ensemble du globe. Par homologie avec un autre membre de cette famille, le RHDV qui utilise l'antigène H type 2 comme ligand sur les cellules épithéliales de lapin, nous avons cherché le récepteur du virus Norwalk parmi les antigènes de groupes sanguins. Il s'avère que ce virus utilise l'antigène H type 1/3 pour se fixer sur ces cellules cibles. Une étude sur des volontaires, en collaboration avec l'équipe de C Moe (USA), nous a permis de conclure que cet antigène est bel et bien le récepteur viral. La collaboration avec l'équipe de J Jiang (USA), nous a également permis de dégager plusieurs profils de fixation des Norovirus sur la salive d'un échantillon de population en fonction des phénotypes ABO, sécréteur et Lewis des individus. Ces virus semblent pouvoir infecter l'ensemble de la population, mais tous les Norovirus ne peuvent pas infecter tous les individus. L'ensemble des résultats expérimentaux est discuté de façon à proposer des hypothèses quant à la signification biologique des antigènes ABH et Lewis.

The structure and biosynthesis of blood group antigens are well defined, but their biological roles remain poorly understood. In this thesis, we try to define the function of these antigens in two pathologies: cancer and Norovirus gastro-enteritis (Norwalk-like virus). In man, the ABH and Lewis antigens expression is modified during cancerogenesis. To gain insights into the biological meaning of these alterations, we used a rat colon carcinoma model. By modulating H and A antigens expression through transfection of glycosyltransferases genes needed for their synthesis, we observed that the A and H antigens increased the tumorigenicity of cancerous cells and allowed their immune escape. This increased tumorigenicity correlated with an increased resistance to apoptosis induced by heat shock or serum deprivation. Cells with H antigen were aditionally more resistant to LAK cell lysis than cells devoid of the antigen. The molecular mechanism of this resistance to apoptosis is not defined but it could implicate the CD44 protein which is the major carrier molecule of these antigens in our model. Blood group antigens are involved in interactions with pathogens. In the present work we studied noroviruses. These viruses are the most important cause of non-bacterial epidemics of acute gastroenteritis worldwide. By homology with another member of this virus family, the RHDV which uses the H type 2 antigen for its binding on rabbit epithelial cells, we searched for the Norwalk virus receptor among carbohydrate blood group antigens. We show that Norwalk virus uses H type 1/3 to bind to the intestinal epithelial cells. A work with volunteers, in collaboration with the team of C Moe (USA) allowed us to conclude that H type 1/3 is the Norwalk virus receptor since individuals genetically devoid of this antigen were never infected. A study with J Jiang team (USA) revealed distinct binding patterns of noroviruses to the saliva of volunteers in relation with their ABO, Lewis and secretor phenotypes. Collectively, these viruses may infect almost all (over 98%) humans, but not all blood types are susceptible to all noroviruses. The experimental results are discussed to propose hypotheses as to the ABH and Lewis biological meaning.