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Thèse soutenue

Synthèse de dérivés benzimidazole-4,7-diones et imidazo[4,5-g]quinoléine-4,9 diones, inhibiteurs potentiels de la purine nucléoside phosphorylase issue de Toxoplasma gondii

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Auteur / Autrice : Frédéric Alvarez
Direction : Nadia Walchshofer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Lyon 1

Résumé

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La 4e de couverture indique : ''La toxoplasmose est une maladie parasitaire dont l'agent infectieux est Toxoplasma gondii. La purine nucléoside phosphorylase (PNP), une enzyme prenant part au métabolisme des purines, est essentielle au développement de ce parasite. Après une analyse des données de la littérature concernant les inhibiteurs connus de PNP, il nous a semblé intéressant de mettre au point des voies d'accès à de nouveaux inhibiteurs potentiels, de la famille des 2,3-dihydrobenzimidazole-4,7-diones, des benzimidazole-4,7-diones et des imidazo[4,5-g]quinoléine-4,9-diones. Dans le cas des 2,3-dihydrobenzimidazole-4,7-diones, la voie d'accès envisagée a échoué. Par contre, la stratégie de synthèse pour l'obtention des benzimidazole-4,7-diones a été conduite avec succès puisque neuf composés originaux ont ainsi pu être isolés. Ceux-ci ont par la suite montré de bonnes propriétés inhibitrices vis-à-vis de la PNP de T. Gondii. Six composés inédits de type imidazo[4,5-g]quinoléine-4,9-diones ont été ensuite synthétisés, par une réaction d'hétéro Diels-Alder entre deux hydrazones a,b-insaturées et deux benzimidazole-4,7-diones. Parallèlement, une nouvelle naphto[2,3-d]imidazole-4,9-dione a également été obtenue par une réaction de type [4+2] en présence du 1-acétoxybuta-1,3-diène. L'attribution structurale des régioisomères obtenus après ces différentes cycloadditions a été réalisée par des expériences de diffractométrie des rayons X, de NOE différentiel ou à la suite d'une étude par simulation de dynamique moléculaire. Les résultats ainsi obtenus nous ont de plus permis de vérifier que la méthode semi-empirique PM3 demeurait fiable pour prédire la régiochimie des cycloadditions uniquement dans le cas où les valeurs des coefficients orbitalaires, calculées grâce à celle-ci, sont significativement différentes. Les dérivés testés d'imidazoquinoléinediones se sont révélés non inhibiteurs de la PNP de Toxoplasma gondii. ''