Recherche Avancée

Thèse soutenue

Le déficit en 21-hydroxylase : mise au point de l'exploration moléculaire de 1538 patients et 188 hétérozygotes : corrélations génotype-phénotype

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Auteur / Autrice : Véronique Guidollet-Tardy
Direction : Yves Morel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Lyon 1

Résumé

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Ce travail a été réalisé chez 1538 patients atteints de déficit en 21-hydroxylase (966 formes classiques, 566 formes non classiques et 6 formes intermédiaires) et 188 hétérozygotes. L'exploration moléculaire du gène CYP21 a exigé une importante mise au point technique, avec comme difficulté l'existence d'un pseudogène homologue et à l'origine des lésions identifiées en pathologie ; elle a conduit à une véritable stratégie d'exploration basée sur le séquençage du gène par étapes, jusqu'à sa totalité si nécessaire. Le génotype a été identifié chez 99 % des patients et une mutation trouvée chez 172 hétérozygotes. Nous avons découvert une soixantaine de nouvelles mutations, dont une anomalie de la région 5' régulatrice, ainsi qu'une nouvelle conversion génique de l'extrémité 5'. Une étude complémentaire de microsatellites extra-géniques a été développée. L'analyse des données clinico-biologiques des patients et la confrontation aux résultats génétiques ont confirmé l'existence de corrélations génotype-phénotype chez la quasi-totalité d'entre eux, à condition d'une exploration rigoureuse et complète du gène. Les critères diagnostiques des formes classiques et non classiques ont été confirmés avec l'importance d'une étude génétique dans les cas douteux. Le dépistage des hétérozygotes basé le dosage du 21-désoxycortisol sous ACTH a été validé par la biologie moléculaire. Cette étude a permis la mise en place d'un réseau national pour la prise en charge du déficit en 21-hydroxylase. Elle souligne que l'étude du gène CYP21 est capitale chez les patients et leur famille ainsi que les hétérozygotes dépistés : l'identification des sujets porteurs d'une lésion sévère est la base d'un conseil génétique fiable.