Voies et régulations du métabolisme hépatique de la glutamine chez des souris normales et déficientes en récepteur à l'hormone thyroïdienne par invalidation de gènes : aspects cellulaires et moléculaires

• Auteur / Autrice : Barbara Vercoutère
• Direction : Guy Martin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences. Biochimie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guy Martin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hépatocytes

Hormones thyroïdiennes

Foie

Métabolisme

Glutamine

Résumé

Cette étude s'inscrit dans une thématique de phénotypage métabolique de souris génétiquement modifiées. A l'aide d'hépatocytes isolés, nous avons étudié les effets de l'hormone thyroi͏̈dienne T3, et le rôle de chacun de ses récepteurs,[alpha] et [beta], sur le métabolisme de la glutamine, principal précurseur hépatique de glucose et d'urée. L'effet de l'état nutritionnel, nourri ou à jeun, a d'abord été étudié chez des souris Swiss et 129SV normales. La RMN du carbone 13, couplée à des dosages enzymatiques et un modèle mathématique, montre que le jeûne ne modifie pas l'utilisation de glutamine. Mais il augmente la néoglucogenèse relative ou absolue et diminue l'oxydation de la glutamine (inhibition des flux citrate synthase, pyruvate et [alpha]-cétoglutarate déshydrogénases). Nous avons ensuite utilisé les souris [alpha]0/0 et [beta]-/- respectivement déficientes en récepteur [alpha) et [beta]. Quel que soit le génotype des souris (sauvages, [alpha] 0/0 et [beta]-/-), la T3 stimule les activités hépatiques de la citrate synthase, l'enzyme malique et la phosphoénolpyruvate carboxykinase. Par contre, les ARNm correspondants ne sont augmentés que chez les souris sauvages et [alpha]0/0. Ainsi, l'action transcriptionnelle établie ou supposée de la T3 sur ces gènes serait véhiculée par le récepteur [beta]. Chez les [beta]-/-, il existerait également une régulation de ces enzymes par la T3 à un niveau encore indéterminé. Les flux enzymatiques suggèrent que la suppression de la T3 chez la souris [beta]-/- s'accompagne d'une diminution de la consommation de glutamine, de la néoglucogenèse et de l'oxydation. La supplémentation en T3 ne restaure que le métabolisme oxydatif chez les [beta]-/-, donc via le récepteur [alpha]. En conclusion, la confrontation de trois niveaux différents de fonctionnement cellulaire (ARNm, protéine, flux enzymatique) apporte des éléments nouveaux sur le rôle respectif des récepteurs [alpha] et [beta] dans l'action métabolique hépatique de la T3.