Thèse soutenue

Contrôle du taux intracellulaire de méthional : nouveaux agents anticancéreux

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Auteur / Autrice : Céline Charlotte Courvoisier
Direction : Jacques Goré
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences. Chimie organique
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Lyon 1
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Goré

Mots clés

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Résumé

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Dans le cadre d'une étude sur la dépendance en méthionine des cellules transformrées, il est apparu que le 3-(méthylthio)-propionaldéhyde (méthional) est un puissant inducteur d'apoptose des cellules transformées et des cellules normales. Nous pensons qu'un des métabolites endogènes responsable de l'apoptose induite par le méthional est le malonyl semi-aldéhyde coenzyme A dont nous savons qu'il est produit dans la mitochondrie à partir du 3-(méthylthio)-propionyle-CoA. Nos travaux portent sur la préparation de nouveaux inducteurs d'apoptose destinés à la cancérothérapie et donc le mécanisme d'action est lié à l'augmentation intracellulaire du 3-(méthylthio)-propionyl-CoA sélectivement dans les cellules cancéreuses. Pour y parvenir, nous avons exploré deux voies. Elles consistent d'une part à inhiber l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) responsable de l'oxydation du méthional endogène à l'aide d'aminothiolester-[alpha]-acétyléniques, d'autre part à transférer une unité 3-(méthylthio)-propionyle exogène sur le coenzyme A par l'intermédiaire de thiolesters de l'acide lipoique, son transporteur naturel. Une quinzaine d'inhibiteurs potentiels d'ALDH, ont été préparés puis testés sur des métastases cérébrales de cancer de prostate humain DU145. La plupart des activités (IC50) obtenues sont comprises entre 1 et 10 [mu]M. Le développement de cette classe de molécules est envisagé. Quand aux thiolesters de l'acide lipoique, il apparaît qu'une fonction ester de choline hydrosoluble et une unité acyle déshydrogénée (3-(méthylthio)-propènoyle) optimisent l'activité de la molécule. Le bis thiolester (isomère E/E) correspondant présente une inhibition de croissance de 45 [mu]M sur les cellules DU145, activité qui reste néanmoins trop faible pour envisager son développement