Dynamique moléculaire et cellulaire de la régulation des télomères

par Vanessa Brevet

Thèse de doctorat en Sciences

Sous la direction de Patrick Gilson.

Soutenue en 2002

à École normale supérieure (Lyon ; 1987-2009) .

mots clés

• Télomère
• Télomèrase
• Equilibre de taille
• Checkpoint
• Cycle cellulaire
• Réplication

Résumé

La régulation de la taille des télomères est un élément critique de leur stabilité, elle-même garante de l'intégrité du génome. De nombreuses études récentes ont fait apparaître une connexion entre la régulation des télomères et divers aspects du contrôle du cycle cellulaire. J'ai participé à élucider certaines de ces interactions. La régulation de la taille des télomères est notamment coordonnée à la réplication du génome. En particulier, nous avons montré que l'élongation du télomère est synchronisée à sa réplication et couplée au passage de la fourche réplicative. Par ailleurs, les défauts télomériques sont perçus comme des dommages génétiques susceptible d'entraîner l'arrêt du cycle par un déclenchement des mécanismes de surveillance. A ce propos, il semble qu'il existe un point de contrôle spécifiquement télomérique, reposant sur la fonction particulière qu'adoptent aux télomères, y compris dans des conditions natives, certaines protéines de réparation. Nous avons montré que la protéine de levure RPA, indispensable à la réplication et à la réparation du génome, joue également un rôle important aux télomères en collaboration avec la télomérase. La protéine ATM est un bon exemplbe de connecteur entre les télomères et le cycle cellulaire : cette protéine "checkpoint" multifonctionnelle établit une interaction entre la chromatine télomérique et le réseau de transduction du signal en réponse aux dommages. En outre, TEL1, l'homologue d'ATM, interagit fonctionnellement avec RAP1, un facteur clé régulant la taille des télomères. En l'absence de TEL1, un équilibre télomérique particulier se met en place dans lequel Rap1p ne joue plus son rôle de comptage des répétitions d'ADN télomérique. Nous avons montré qu'un mécanisme relais se met alors en place, capable de prendre en compte des répétions télomériques humaines au même titre que des répétitions de levure.

Titre traduit

Molecular and cellular dynamics of telomere regulation

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