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des thèses françaises
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Synthèse, étude physico-chimique et évaluation biologique d'arylpyridines à visée nicotinique
| Auteur / Autrice : | Nicolas Leflemme |
| Direction : | Patrick Dallemagne |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Pharmacie |
| Date : | Soutenance en 2002 |
| Etablissement(s) : | Caen |
Mots clés
Résumé
Le travail décrit dans cette thèse porte sur la conception, la synthèse, l'étude physico-chimique et l'évaluation biologique de nouveaux ligands des récepteurs cholinergiques nicotiniques de structure chimique arylpyridine. Cette nouvelle famille de composés est issue du programme de recherche "récepteurs nicotiniques" initié récemment au Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie. Après un rappel de généralités à propos des récepteurs cholinergiques nicotiniques, leurs localisations, leurs structures, leurs différents sous-types, leurs rôles biologiques et les ligands les plus caractéristiques qui leur sont associés, l'étude chimique est développée. Les travaux réalisés concernent les différentes approches synthétiques développées pour la préparation de composés appartenant à notre série leader : les 6-alkyl-2-aryl-1,2,3,4-tétrahydropyridin-4-ones, en série racémique et chirale, ainsi que les multiples pharmacomodulations entreprises au niveau de ce motif afin de déterminer les requis structuraux nécessaires à l'activité biologique. Des voies de synthèses originales permettant l'accès à de nouvelles familles de dérivés ligands potentiels, utilisant les b-aminoacides comme précurseurs de synthèse, sont également exposées. Les résultats pharmacologiques les plus significatifs, obtenus avec nos composés les plus actifs au cours de diverses études in vitro et comportementales in vivo, sont exposés. Ces études ont permis d'identifier un dérivé leader possédant un profil pharmacologique inédit de modulateur allostérique négatif des récepteurs nicotiniques neuronaux. Enfin, la partie expérimentale de ce document décrit l'ensemble des structures chimiques avec leurs caractéristiques physico-chimiques et plus de deux cents références bibliographiques placent cette étude dans ses contextes chimiques et pharmacologiques.