Développement de traceurs pour l'étude des récepteurs nicotiniques par TEP : la [11C]-mécamylamine et le [11C]SIB 1553A. Radiomarquages par le tritium et le carbone-11 d'un inhibiteur d'une sérine protéase : le t-PA STOP

par Franck Sobrio

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Louisa Barré.

Soutenue en 2002

à Caen .


  • Résumé

    Dans le cadre du développement de radiotraceurs pour la Tomographie par Emission de Positons (TEP), nous avons effectué le marquage au carbone-11 de la mécamylamine et du SIB 1553A pour l'étude des récepteurs nicotiniques (nAChRs). La synthèse du [11C]-t-PAstop et le marquage par le tritium d'un analogue ont été effectués pour l'étude de l'ischémie cérébrale par TEP. La [11C]-mécamylamine, un antagoniste non compétitif et non sélectif des nAChRs, a été synthétisée en 45 min par une réaction de N-[11C]-méthylation. Ex vivo, chez le rat, l'absence de radiométabolites de la [11C]-mécamylamine dans le cerveau 45 minutes après son injection a été constatée. Les cinétiques de captage obtenues dans les différentes régions cérébrales chez le rat, le babouin anesthésié et le macaque vigile, présentent un plateau atteint vers 45-50 min après l'injection. Cependant, les expériences réalisées n'ont pas permis de mettre en évidence une différence significative de marquage entre les différentes régions du cerveau. Les conditions de déplacement ou de saturation utilisées n'ont pas permis de déterminer un captage spécifique du traceur. La [11C]-mécamylamine ne présente donc pas toutes les caractéristiques pour l'étude des nAChRs par TEP. Le marquage du [11C]-SIB 1553A, un agoniste sélectif des sous-unités b4 des nAChRs, a nécessité la synthèse préalable du précurseur obtenu en 5 étapes avec un rendement global de 56%. La radiosynthèse a été réalisée en 36 min par une réaction de N-[11C]-méthylation (rendement : 75%). Le [11C]-t-PAstop a été obtenu à partir du [11C]-KCN avec des rendements de 80-90%. Pour la première fois en chimie du carbone-11, la formation d'une fonction amidine a été réalisée. La réaction d'échange isotopique de l'hydrogène par le tritium sur le t-PAstop n'a pas permis d'obtenir le [3H]-t-PAstop mais un analogue tritié de celui-ci qui permettra l'étude in vitro et in vivo de sa vectorisation par microencapsulation.


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