Recherche Avancée

Thèse soutenue

Essais de stimulation de l'hématopoïèse par le transfert de gène de l'interleukine-1[alpha] chez le macaque cynomolgus : application à l'aplasie médullaire secondaire à une irradiation accidentelle

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Auteur / Autrice : Thierry Du Perron de Revel
Direction : Dominique Dormont
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences vie santé
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Besançon
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Franche-Comté. UFR Sciences de la Santé

Résumé

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L'interleukine-1 a, est une cytokine stimulant l'hématopoïèse mais dont les propriétés pro-inflammatoires limitent son utilisation thérapeutique lié à l'existence d'effets secondaires systémiques. Nous proposons une approche de délivrance locale médullaire d'IL-1 a, chez le macaque cynomolgus par le développement d'une méthode de transfert de gène selon deux stratégies vectorielles différentes. Le transfert ex vivo du gène de l'IL 1-a, par vecteur rétroviral dans les cellules stromales de moelle osseuse permet un accroissement de la production de GM-CSF et de G-CSF et de l'activité stimulant les colonies de progéniteurs myéloïdes du surnageant de culture. La ré-injection intraveineuse à l'animal de cellules génétiquement modifiées exprimant le gène de l'IL-1 a, et amplifiées ex vivo, entraîne une inflation modérée des lignées leucocytaire et plaquettaire. Une domiciliation médullaire est mise en évidence par la détection moléculaire du gène marqueur lacZ au niveau de la moelle osseuse. L'injection intramédullaire directe d'adénovirus recombinant exprimant l'IL 1-a, à l'animal sain entraîne une hyperleucocytose immédiate et une hyperplaquettose différée dont les mécanismes sont discutés. Après irradiation à doses sub-létales·(4 Gy), l'administration intramédullaire d'adénovirus recombinant IL-1 a permet une protection partielle des animaux liée à une diminution de la profondeur et de la durée de l'aplasie médullaire. La tolérance clinique des deux procédures est satisfaisante sans effet secondaire immédiat lié au vecteur rétroviral ou adénoviral ou à la production intramédullaire d'IL-1 a. En conclusion, la stratégie de délivrance locale intramédullaire d'un gène codant une cytokine possédant des effets secondaires systémiques, pourrait être mise en œuvre dans un but de stimulation de la myélopoïèse tout en limitant la toxicité générale de son administration par voie générale. Cette approche thérapeutique est discutée dans le cadre de la prise en charge des aplasies médullaires secondaires à une irradiation accidentelle