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Thèse soutenue

Le récepteur d'EGF [Epidermal Growth Factor] : facteur pronostique dans les cancers épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et explorations pré-cliniques de son ciblage thérapeutique

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Auteur / Autrice : Nicolas Charles Magné
Direction : Gérard Milano
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Oncologie. Pharmacologie et thérapeutique
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Résumé

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Le récepteur à l'EGF (REGF) est particulièrement surexprimé dans les cancers épidermoïdes de la sphère ORL où il représente un facteur de mauvais pronostic avéré. D'un point de vue clinique, il ressort des deux études menées sur des séries cancers de l'oropharynx localement très évolués traités par cisplatine (CP)- 5 fluorouracile ( 5FU) plus radiothérapie concomitante et de cancers du larynx traités par chimiothérapie d'induction à base de CP-5FU plus radiothérapie séquentielle, que l'expression des REGF dans la tumeur primitive est capable de stratifier la survie-totale parmi les différentes catégories de répondeurs à la chimiothérapie et à la radiothérapie : il n' y a aucune différence de survie totale entre les patients ayant une réponse complète et un taux de REGF élevé et les patients ayant soit une réponse partielle soit une absence de réponse et un taux de REGF bas. Le ciblage thérapeutique du REGF se justifie donc dans cette pathologie où la chimiothérapie de référence est représentée par l'association CP-5FU avec ou sans radiothérapie concomitante. Sur des lignées cellulaires ORL d'origine humaine, la sensibilité au ZD1839 (Iressa™, inhibiteur réversible de la tyrosine kinase REGF) dépend directement du taux de REGF exprimé par les lignées cellulaires, elle est par contre indépendante de leur statut p53. L'activation intrinsèque de la voie ras-MAP Kinase entraîne une baisse de la sensibilité au ZD1839. ZD1839 potentialise l'effet du CP et/ou du 5FU, l'effet du 5'DFUR et des radiations ionisantes avec une importance de l'ordre d'association (effets optimaux quand ZD1839 est appliqué avant et maintenu pendant l'exposition à ces cytotoxiques). Les effets cytotoxiques supra-additifs observées peuvent être expliquées par l'action du ZD1839 sur: - le cycle cellulaire avec un blocage de plus de 50% des cellules en phase G0/G1 accompagné d'une augmentation de p21 et p27 de plus de 60% ; - la thymidylate synthase (baisse d'un facteur 40) ; - la thymidine phosphorylase (augmentation d'un facteur 2,5) ; - l'apoptose avec une augmentation de Bax de plus de 100% et une diminution de Bcl2 d'au moins 60% ; - la phosphorylation AKT (baisse de 50%) ; l' activité caspase 3 ; - DNA-PK (baisse de 30%). La détermination de REGF dans les cancers ORL présente donc un intérêt de premier ordre puisqu'elle est à la fois synonyme de valeur pronostique par elle-même, qu’elle permet une meilleure orientation de traitement, et qu'elle offre de plus la possibilité d'un traitement ciblé hautement spécifique anti-REGF. Pour les cancers ORL, l'association ZD1839 à un traitement conventionnel (CP-5FU, radiation ionisante) est supra-additive et les changements moléculaires induits par ZD1839 permettent d'en fournir des explications mécanistiques plausibles. Sur ces bases, des futurs essais thérapeutiques sont à mettre en œuvre dans les cancers ORL.