Recherche Avancée

Thèse soutenue

Traitement des maladies neurodégénératives : radiopharmaceutiques pour l'évaluation in vivo de substances neuroactives administrées in situ

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Auteur / Autrice : Christelle Gouhier
Direction : Denis Guilloteau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie. Neurosciences
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Tours

Résumé

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Les facteurs neurotrophiques contrôlent la survie et la croissance des neurones. Leur utilisation pour protéger ou réparer les zones cérébrales cibles des processus dégénératifs caractéristiques de la maladie de Huntington et de la maladie de Parkinson, constitue une approche thérapeutique prometteuse. Néanmoins, elle exige l'apport localisé et prolongé de ces protéines in situ. Nous nous sommes proposés (i) d'administrer des facteurs neurotrophiques en intracérébral, sous forme de microsphères biodégradables et biocompatibles, dans des modèles animaux de ces affections neurodégénératives (ii) d'en apprécier les effets par différentes méthodes complémentaires. Des microsphères contenant du NGF (Nerve Growth Factor) ont été injectées par stéréotaxie dans le striatum de rat ayant subi une lésion à l'acide quinolinique. Dans ce modèle de la maladie de Huntington une protection des neurones GABAergiques et des interneurones cholinergiques a été mise en évidence par autoradiographie de cibles moléculaires spécifiques, les récepteurs dopaminergiques D2, avec l'iodobenzamide. Par ailleurs, des microsphères de GDNF (Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor) ont été implantées en intra-striatal dans des modèles qui reproduisent un stade d'évolution précoce de la maladie de Parkinson obtenus par intoxication à la 6-hydroxydopamine. L'amélioration du comportement locomoteur de ces animaux ainsi que l'augmentation de l'expression de certains marqueurs phénotypiques comme la tyrosine hydroxylase et le transporteur de la dopamine, déterminée avec un traceur spécifique utilisable en clinique, le PE2I, attestent d'un effet protecteur et réparateur des microsphères de GDNF sur la voie dopaminergique nigrostriée.