Structures cristallographiques du site d'initiation de la dimérisation de l'ARN génomique du virus de l'immunodéficience humaine de type 1

par Eric Ennifar

Thèse de doctorat en Cristallographie biologique

Sous la direction de Philippe Dumas et de Philippe Walter.


  • Résumé

    Le génome ARN du VIH-1 est encapsidé sous forme dimérique. La dimérisation du génome viral est un point clé du cycle viral qui constitue une cible de choix pour une éventuelle approche thérapeutique. La dimérisation a lieu au niveau d'une séquence très conservée nommée Site d'Initiation de la Dimérisation (DIS). Le DIS adopte une structure en tige-boucle, la boucle contenant neuf nucléotides, dont six sont auto-complémentaires, bordés par trois purines très conservées. Cette auto-complémentarité permet au DIS d'initier la dimérisation par la formation d'une interaction boucle-boucle, ou 'kissing-complex', stabilisé par la protéine NCp7 sous la forme d'un duplexe étendu. Au cours de cette thèse, j'ai cristallisé un fragment de 23 nucléotides correspondant au DIS, sous la forme d'un duplex étendu mais aussi sous la forme de complexe boucle-boucle. Les formes duplex et kissing-complex ont été résolues à 1. 85 Å et 2. 60 Å de résolution. La structure du complexe boucle-boucle est en excellent accord avec les précédents résultats d'études structurales en solution. Elle montre un empilement parfaitement coaxial des deux hélices intrabrins avec l'hélice inter-brins formée par les séquences auto-complémentaires. Les deux purines en 5' de la séquence auto-complémentaire sont non-appariées, exclues de l'hélice et empilées l'une sur l'autre. La purine en 3', également non-appariée, est quand à elle empilée à l'intérieur de l'hélice, à l'interface entre les hélices intra- et inter-brins. Une comparaison de cette structure avec celle du duplex étendu nous permet de proposer une hypothèse originale concernant le mécanisme de transition menant du kissing-complex au duplex étendu. L'obtention de ces différentes structures pourra servir de base à l'élaboration rationnelle d'une nouvelle classe d'inhibiteurs dirigés contre l'étape de dimérisation du cycle viral du VIH-1. Ceci permettrait ainsi de contribuer à renforcer l'arsenal de molécules utilisées dans les multi-thérapies actuelles.


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Informations

  • Détails : 277 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.255-277

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  • Cote : Th.Strbg.Sc.2001;3971

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  • PEB soumis à condition
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