Analyse des signalisations moleculaires precoces induisant la mort neuronale programmee

• Auteur / Autrice : VIOLAINE SEE
• Direction : Jean-Philippe Loeffler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

La mort neuronale programmee ou apoptose neuronale est un programme cellulaire permettant de structurer, par l'elimination de cellules surnumeraires, le systeme nerveux central au cours du developpement. C'est egalement un processus participant a de nombreuses pathologies neurodegeneratives. L'apoptose, identifiee par des criteres morphologiques, biochimiques et genetiques, peut etre provoquee dans differents modeles in vitro et in vivo, par des agents neurotoxiques. Les radicaux oxygenes reactifs (ros : reactive oxygen species) semblent etre des facteurs determinants dans le declenchement de la mort neuronale. Dans ce travail, nous avons analyse les interactions moleculaires entre des signalisations protectrices et des signaux de mort. Nous avons montre que les signalisations induisant la mort neuronale impliquent des ros. La mort neuronale est due non seulement a une activation de voies de signalisation qui favorisent directement la destruction de la cellule (proteolyse, endonucleases), mais aussi a une inhibition des voies neuroprotectrices. Les voies neuroprotectrices que nous avons etudiees, dependent de signaux extracellulaires qui sont les entrees calciques (induites par la depolarisation membranaire), et l'activation d'un recepteur membranaire : le recepteur du pacap (pituitary adenylate cyclase activating peptide). Elles sont relayees au niveau intracellulaire par des proteines de signalisation, telles que la kinase dependante du calcium et de la calmoduline de type iv (camkiv) et la proteine kinase a. Ces voies de signalisation convergent vers l'activation du facteur de transcription creb (camp responsive element binding protein). Ce dernier controle directement la transcription de nombreux genes impliques dans la neuroprotection. Nous montrons que l'inactivation de creb par les signaux pro-apoptotiques est un facteur determinant de la mort neuronale.