Therapie genique du cancer par transfert adenoviral de genes codant des chimiokines, cytokines et facteurs anti-angiogeniques

• Auteur / Autrice : ETIENNE REGULIER
• Direction : Jean-Pierre Bergerat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Le transfert de genes codant des cytokines dans des cellules tumorales affecte leur comportement malin, leur proprietes immunogeniques et leur tumorigenicite et permet, notamment, l'induction d'une reponse anti-tumorale specifique. Pour leur part, les chimiokines, molecules de la superfamille des cytokines, attirent et activent certaines populations leucocytaires lors de reactions inflammatoires. La co-expression de chimiokines et de cytokines permet de potentialiser la reponse immunitaire anti-tumorale en augmentant le nombre et le spectre des cellules immunitaires en contact avec les antigenes tumoraux. D'autre part, la destruction du systeme vasculaire de la tumeur par des molecules anti-angiogeniques est une strategie alternative tres prometteuse afin de priver la tumeur de sa source d'oxygene et de nutriments. Afin d'etudier l'effet du transfert seul ou combine de ces differents genes, nous avons initie une strategie de therapie genique du cancer basee sur l'administration directe in vivo de vecteurs adenoviraux codant des cytokines (il-2, il-12, il-18, gm-csf, ifn-), chimiokines (mip-1/, mcp-1, rantes, dc-ck1, mdc) et facteurs anti-angiogenique (endostatine, prp, ip10). Apres validation in vitro, ces vecteurs ont ete evalues in vivo dans differents modeles de tumeur murines (p815, b16f0/f10, renca). Nous avons ainsi pu demontrer que des combinaisons specifiques de ces genes permettent d'obtenir des effets anti-tumoraux marques dans chaque modele etudie. De plus, dans la majorite des cas, ces traitements ont permis d'induire une immunite tumeur specifique protegeant les animaux contre un challenge tumoral secondaire. Les mecanismes immunitaires impliques dans ces rejets ont ete partiellement etudies et ont montre la