Recherche Avancée

Thèse soutenue

La souris knock-out A2A : un modèle d'étude de certaines fonctions centrales imparties au neuromodulateur adénosine

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Auteur / Autrice : Malika El Yacoubi
Direction : Jean Costentin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Rouen

Résumé

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Dans le système nerveux central l'adénosine est un neuromodulateur agissant sur des récepteurs (R) A1, A2A, A2B et A3, auxquels se lient la caféine, la théophylline et la théobromine. Des souris knock-out pour le RA 2A de l'adénosine (A2AR KO) et leurs contrôles (A2AR WT) ont été soumises à des tests comportementaux afin d'apprécier le rôle du RA 2A dans l'acitivité motrice, la catalepsie, l'anxiété, l'agressivité, la résignation, la douleur, les seuils épileptogènes et le sommeil. Chez ces souris knock-out, une perte des effets stimulants de la caféine, une anxiété plus élevée, une agressivité accrue, une analgésie, une sensibilité inférieure à divers agents convulsivants et une moindre résignation ont été observées. Nous avons également développé un nouveau modèle génétique de dépression chez la souris, la lignée de « souris dépressives Rouen », que nous avons utilisées pour mettre en évidence les propriétés antidépressives potentielles des antagoniste A2A. Nous avons montré que les deux antagonistes sélectifs du RA 2A : SCH 58261 et ZM 241385 ont des cinétiques d'effets différents et qu'ils ne préviennent pas avec la même efficacité l'effet hypolocomoteur induit par un agoniste sélectif du RA 2A, le CGS 21680. Ce dernier résultat constitue un argument fonctionnel en faveur de l'existence d'un RA 2A atypique. Nous montrons que la souris A2AR KO est moins sensible que la souris A2AR WT à l'induction d'une catalepsie par les neuroleptiques et d'autres agents. La souris A2AR KO est moins sensible aux convulsions survenant lors d'un sevrage alcoolique ou après l'administration aiguë ou chronique de certains agents convulsivants. L'effet hypnogène de l'alcool est réduit chez ces souris A2AR KO par rapport à leurs témoins. Le SCH 58261 et la caféine diminuent la durée du sommeil induit par l'alcool. Enfin, recourant au [3H]SCH 58261, nous avons pu estimer le pourcentage de RA 2A cérébraux occupés par la caféine après son administration aiguë chez la souris.