Contribution à la recherche de facteurs de prédisposition génétique dans la schizophrénie : résultats de trois approches différentes

Search for genetic factors in schizophrenia : results from three different strategies

• Auteur / Autrice : Frédérique Bonnet-Brilhault
• Direction : Michel Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Schizophrénie

Résumé

La schizophrénie est un syndrome complexe, caractérisé par des symptômes psychotiques qui évoluent vers une dissociation progressive de la personnalité. Les bases physiopathologiques de cette maladie ne sont pas encore élucidées. L'hypothèse admise actuellement est celle d'un trouble précoce du développement cérébral lié d'une part à des facteurs génétiques mais également à des facteurs dits environnementaux. Le mode de transmission de ce facteur génétique ne répond pas aux modèles mendéliens classiques. Parmi les différents modèles testés par les analyses de ségrégation, aucun modèle à gène majeur n'a pu être retenu. Afin de rendre compte de la composante génétique et des facteurs de milieu, le modèle « polygénique à effet de seuil » est actuellement retenu. Le but de ce travail était d'identifier certains de ces facteurs génétiques, par des études d'association et à partir de trois approches clinico-biologiques ; (1) étude du gène codant pour le transporteur de la sérotonine à partir de l'hypothèse d'un dysfonctionnement sérotoninergique dans la schizophrénie, (2) recherche d'expansions de triplets CAG sur tout le génome et dans un gène candidat, dans des familles de patients où un phénomène d'anticipation a été mis en évidence et enfin (3) étude d'un gène candidat dans un endophénotype défini par la perturbation d'un processus de filtrage sensoriel exploré par le paradigme de l'onde P50 des potentiels évoqués auditifs. Les résultats des trois premières études correspondant aux deux premières approches sont non significatifs et corroborent les résultats de la littérature. Les résultats de la dernière approche sont en faveur d'un effet du gène étudié (codant pour la sous-unité alpha 7 des récepteurs nicotiniques) dans l'endophénotype étudié. Cette dernière approche, qui permet de s'affranchir des variations liées à une définition clinique du phénotype, apporte par conséquent des résultats prometteurs.

Schizophrenia is a complex disorder characterized by disturbed thought processes, delusions, hallucinations and reduced social skills. The neuropathological and neuroanatomical findings in patients with schizophrenia have been proposed to arise from dysfunction of structural reorganization during early brain development. There is convincing évidence that genetic factors are involved in schizophrenia although the mode of inheritance of this disease remains unknown. The results of mathematical modeling studies do not support the single gene madel. There is somewhat more support for the multifactorial polygenic model in wich environnemental factors play a role. In order to identify some of these genetic factors, we have conducted association studies based on three bio-clinical approachs ; (1) association study of the serotonin transporter gene with the hypothesis of a transmitter dysfunction in schizophrenia, (2) screening for CAG expansions in the génome and in a candidate gene in schizophrenic patients belonging to families showing évidence of anticipation and isolated cases, (3) candidate gene study in an endophenotype defined by sensory gating déficit and measured with auditory evoked potentials. The overall results from the first and second approachs are non significant. The resuits from the last approach show that alpha 7 nicotinic receptor gene is involved in the P50 sensory gating déficit. The identification of such endophenotypes, wich are distinct from the clinical phenotype, can contribute to our understanding of the disorder and facilitate identification of genetic factors in schizophrenia.