Modulations fonctionnelles de l'activité des récepteurs nucléaires ER alpha (NR3AL) et COUP-TFI (NR2F1)

• Auteur / Autrice : Frédérique Gay
• Direction : Gilles Salbert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hormones -- Récepteurs

Phosphorylation

Protéine kinase C

MAP kinase

Estrogènes

Biologie moléculaire

Résumé

Les récepteurs nucléaires constituent une famille de facteurs de transcription participant à l'établissement des programmes génétiques contrôlant le développement embryonnaire, le métabolisme, l'homéostasie ou la reproduction. Nous avons étudié les mécanismes régulant les fonctions du récepteur des strogènes (ER) et du récepteur orphelin COUP-TFI (chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor). La première partie de ce manuscrit décrit le rôle du facteur de transcription LIM/Homéodomaine Islet-1 (Isl-1) dans la régulation de l'activité du ER. Nous avons démontré que, chez le rat, Isl-1 et ER sont coexprimés dans certaines populations neuronales et interagissent physiquement in vivo. Il en est de même in vitro, l'interaction ER/Isl-1 étant potentialisée par l'estradiol. Cette interaction confère a Isl-1 la propriété d'inhiber la dimérisation et la liaison à l'ADN du ER. En conséquence, Isl-1 abolit l'activation transcriptionnelle ligand-dépendante de certains promoteurs par ER. Ces données indiquent que Isl-1 pourrait participer à la modulation de l'estrogéno-sensibilité de certaines populations cellulaires. La seconde partie de ce travail concerne le rôle des phosphorylations dans la régulation des fonctions de COUP-TFI. Nous avons mis en évidence que ce récepteur nucléaire est la cible de phosphorylations médiées par la PKC (protein kinase C) et les MAPK (mitogen-activated protein kinase). La PKC, par le biais de phosphorylations se produisant dans le domaine de liaison à l'adn de COUP-TFI, potentialise la fixation à l'ADN de ce récepteur. Les MAPK stimulent pour leur part les propriétés transactivatrices de COUP-TFI, un site de phosphorylation n-terminal extrêmement conservé semblant jouer un rôle prépondérant dans cette régulation. Ces résultats suggérent que des signaux extracellulaires activant des voies de signalisation cellulaire mettant en jeu la PKC et/ou les MAPK pourraient moduler l'expression des gènes cibles de COUP-TFI.