Thèse soutenue

Inflammation de la muqueuse bronchite dans la mucoviscidose. Approches thérapeutiques
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Auteur / Autrice : Sandie Escotte
Direction : Jacky Jacquot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Ingénierie biologique
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Reims

Résumé

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Chez les patients atteints de mucoviscidose (CF), l'inflammation et l'infection bronchique sont les premières causes de mortalité. L'inflammation bronchique est liée à un déséquilibre dans la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-1b, IL-8, RANTES. . . ) et anti-inflammatoires (IL-10) des cellules épithéliales respiratoires humaines. Notre étude vise à montrer qu'il existe une dérégulation de la réponse inflammatoire à l'état basal, excessive en présence d'un stimulus infectieux dans les cellules épithéliales respiratoires CF, et qu'il est possible de moduler cette réponse inflammatoire grâce à des agents pharmacologiques. Notre étude a été réalisée in vitro sur des cellules glandulaires bronchiques CF et non-CF, et in vivo sur des xénogreffes bronchiques CF et non-CF. Les études in vitro ont mis en évidence, de façon constitutive, une absence du facteur inhibiteur IkB-a limitant l'activation du facteur NF-kB, associée à une sécrétion élevée d'IL-8 dans les cellules glandulaires bronchiques CF. Nous avons observé une augmentation de la sécrétion d'IL-8 après stimulation par du lipopolysaccharide (LPS) de P. Aeruginosa, et en réponse à l'augmentation de la concentration extracellulaire en NaCl (85, 130 et 170 mM) dans les cellules glandulaires bronchiques CF. Une étude approfondie des mécanismes moléculaires impliqués dans la sécrétion constitutive d'IL-8 par les cellules glandulaires bronchiques CF a montré que: 1) la sécrétion constitutive d'IL-8 est induite par l'activation du facteur NF-kB, 2) la génistéine et le propionate de fluticasone inhibent l'activation de NF-kB via une augmentation du facteur inhibiteur IkB-a et réduit la sécrétion d'IL-8. La seconde approche expérimentale choisie a consisté en la mise au point de modèles in vivo. . .