Conception et synthèse d'analogues d'épothilones pour chimiothérapie anticancéreuse

Conception and synthesis of epothilone's analogues for anticancer chemotherapy

• Auteur / Autrice : Sophie Vielle
• Direction : Jean-Pierre Gesson, Philippe Bertrand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale et industrielle
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ingénierie chimique, biologique et géologique (Poitiers2000-2008)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aldolisation

Modélisation tridimensionnelle

Chimiothérapie anticancéreuse

Tubulines

Résumé

Le cancer représente de nos jours un problème majeur de santé publique et provoque plus de six millions de morts par an dans le monde. Parmi les différents traitements, la chimiothérapie est l'un des meilleurs moyens de lutter contre la maladie. Mais les effets secondaires rencontrés nécessitent des recherches permanentes de substances moins toxiques et plus efficaces. La principale classe d'agents anticancéreux utilisée de nos jours est celle des composés à action cytotoxique qui sont pour la plupart issus de substances naturelles. Parmi eux, le Taxol® est un cytotoxique qui agit sur la tubuline, protéine intervenant au cours de la mitose. C'est un médicament commercialisé dans les années 90 qui est très efficace sur certains types de cancer. En 1993, une nouvelle catégorie de cytotoxiques a été découverte, les épothilones. Ces composés ont suscité l'intérêt de nombreux chercheurs puisque leur mode d'action (y compris leur site de binding sur la tubuline) est le même que celui du taxol®. De plus, ils présentent l'avantage d'être actifs sur des souches résistantes et d'être plus hydrosolubles. Des études cliniques sont en cours. La recherche d'analogues de ces composés apparaît importante puisque la synthèse d'un grand nombre d'entre eux a déjà été décrite. Afin de trouver des structures originales d'analogues d'épothilones, une étude de modélisation moléculaire a été réalisée. Cette étude a permis d'identifier une structure comportant un bon recouvrement avec l'épothilone B tout en respectant les zones importantes de la molécule définies par les relations structure activité des épothilones. La synthèse de cette structure non macrocyclique a ensuite été réalisée. Une seconde étude de modélisation moléculaire a permis ensuite d'envisager la synthèse de nouveaux analogues macrocycliques en utilisant la stratégie de synthèse précédemment mise au point. Des tests d'activité cytotoxique et de binding avec la tubuline ont été également effectués.