Thèse soutenue

Activités antitumorale, antiangiogénique, et anti métastatique d'un dérivé du dextrane (cmdb7) : mécanismes d'action

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Auteur / Autrice : Yamina Hamma Kourbali
Direction : Michel Crépin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Paris 13

Résumé

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L'Angiogenèse est une étape cruciale pour le développement et la dissémination des tumeurs. Afin d'étudier les facteurs qui stimulent l'angiogenèse et d'analyser par la suite l'effet d'un dérivé du dextrane, le cmdb7, sur leurs régulations, nous avons utilisé différents modèles de tumeurs expérimentales. L'étude de l'effet du cmdb7 sur les tumeurs induites par les cellules hh9 et les cellules mcf-7ras, greffées chez la souris athymique a montre des activités antitumorale et antiangiogénique importantes. Les tumeurs induites par les cellules épidermoïdes a431 (cellules qui sécrètent beaucoup de vegf), se développent plus rapidement et sont plus vascularisées que les tumeurs hh9 et mcf-7ras. Le cmdb7 inhibe plus fortement la croissance des tumeurs a431 et leur vascularisation par rapport aux tumeurs hh9 et mcf-7ras. In vitro, le cmdb7 inhibe la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Le cmdb7 supprime l'effet mitogène des facteurs de croissance, qui se lient a l'héparine (pdgf, tgf, bfgf, et vegf 1 6 5) mais pas celui de l'egf et l'igf-1. Le cmdb7 inhibe la fixation des facteurs de croissance (pdgf, tgf, bfgf, et vegf 1 6 5) sur leurs récepteurs membranaires en formant un complexe stable avec ces facteurs. Le cmdb7 en liant les facteurs de croissance qui se lient aux héparanes sulfates change leur conformation ; ce qui empêcherait leur liaison a leurs récepteurs de basse affinité (les héparanes sulfatés). Par ailleurs, nous avons observé un effet synergique du cmdb7 sur la croissance et l'angiogenèse des tumeurs mcf-7ras in vivo. Enfin, nous avons developpé un modèle de tumeurs metastasiantes qui nous a permis de démontrer que le cmdb7 bloque a 90% le développement des métastases pulmonaires. De plus ces