Effet neuroprotecteur des hormones stéroïdiennes dans des modèles de maladie de Parkinson

• Auteur / Autrice : Sophie Callier
• Direction : Didier Pelaprat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Claude Kordon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Didier Pelaprat, Claude Kordon, Paul J. Bédard, Anne Berod, Michaël Schumacher, Thérèse Di Paolo
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Paul J. Bédard, Anne Berod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Communication cellulaire

Endocrinologie moléculaire

Vieillissement

Hormones stéroïdes

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Indexation libre

Résumé

Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que les hormones stéroïdiennes exercent des actions neuroprotectrices dans le système nerveux central. Ainsi, l'œstradiol (E2) protège les cellules en culture des effets cytotoxiques induits par des traitements par le glutamate, le peptide amyloïde ou encore une déprivation en sérum. Par ailleurs, des études cliniques ont révélé le rôle bénéfique des hormones stéroïdiennes dans des maladies neurodégénératives. Une thérapie supplétive par les oestrogènes chez des femmes ménopausées retarde l'apparition des symptômes moteurs associés à la maladie de Parkinson, et réduit la sévérité de ces derniers. Cependant, si les œstrogènes sont actifs contre les dyskinésies, ils présentent des activités anti-dopaminergiques qui limitent leur utilisation thérapeutique. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés aux effets neuroprotecteurs de différents stéroïdes ovariens (oestrogènes, progestatifs) et de modulateurs des hormones stéroïdiennes (tamoxifène et raloxifène) dans différents modèles in vivo et in vitro de maladie de Parkinson. En effet, l'ensemble des sites d'action et des mécanismes contrôlant les effets bénéfiques des oestrogènes sont encore mal connu. Leur élucidation permettrait donc le développement de stéroïdes possédant toujours leur activité neuroprotectrice, mais dénués d'effets antidopaminergiques. Les études in vivo ont été réalisées sur le modèle de destruction des cellules dopaminergiques par le MPTP chez la souris mâle C57/Bl6. Nous avons montré qu' un prétraitement par le 17fβ-E2, la progestérone ou le raloxifène prévient de la déplétion en dopamine, DOPAC et HVA induite par l'administration de la toxine. L’effet du 17fβ-E2 est stéréospécifique, le traitement par son isomère n'ayant aucun effet. L'effet neuroprotecteur des hormones stéroïdiennes est cependant dépendant de l'importance de la lésion, et n'est observé qu'en réponse à une dégénérescence modérée des terminaisons dopaminergiques. En revanche lors d'une déplétion sévère en amines biogènes, le maintien des concentrations striatales en catécholamines par les traitements hormonaux, se produit en l'absence d'une protection significative des neurones dopaminergiques. Ces études in vivo ont permis de confirmer le rôle bénéfique des hormones stéroïdiennes et du raloxifène, dans un modèle de dégénérescence neuronale, et de suggérer un mécanisme d'action de ces agents médié par un récepteur. L'approche in vitro a été réalisée sur des cultures primaires de neurones mésencéphaliques. La mort neuronale a été induite par traitement par le métabolite actif du MPTP, le MPP+ et la 6-OHDA. Nous avons montré qu'un traitement par le 17fβ-E2 ou le 17α-E2 protégeait les neurones dopaminergiques de la dégénérescence induite de la 6-OHDA. Des effets similaires des différents stéroïdes ont été observés suite à un traitement par des concentrations de MPP + supérieures à 10µM. En revanche, aucun effet protecteur de l'œstradiol n'a été obtenu contre la dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques induite par de faibles doses de MPP+. L'activité neuroprotectrice des hormones contre la cytotoxicité de ces agents nécessite des fortes doses de stéroïdes (1 à 100µM), suggérant un mécanisme d'action de ces agents relié leurs propriétés antioxydantes.