Etude de l'expression et de la fonction du récepteur minéralocorticoïde humain par transgénèse chez la souris

• Auteur / Autrice : Damien Le Menuet
• Direction : Marc Lombes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Endocrinologie, interaction cellulaire et reproduction
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Corvol
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Corvol, Edith Hummler, Robert Barouki, Anne Guiochon-Mantel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Edith Hummler, Robert Barouki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Coeur

Tumeurs du rein

Récepteurs des minéralocorticoïdes

Tissu adipeux brun

Lignées cellulaires

Souris transgéniques

Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes

Mots clés libres

Oncogénèse ciblée

Résumé

L'aldostérone, hormone minéralocorticoïde, est impliquée dans de nombreux processus physiologiques comme la régulation de l'homéostasie sodée et de la pression artérielle ou pathologiques comme dans le développement de la fibrose cardiaque. Elle agit par l'intermédiaire de sa liaison au récepteur minéralocorticoïde (MR), un facteur de régulation transcriptionnelle hormona­ dépendant. Le MR est exprimé dans de nombreux tissus épithéliaux, mais aussi dans les systèmes nerveux central et cardiovasculaire. Les deux premiers exons la et lB du gène du MR humain (hMR) ne sont pas traduits, et leurs régions 5'­ flanquantes P1 et P2 ont été préalablement caractérisées comme des promoteurs alternatifs fonctionnels. Pour étudier l'expression et la fonction du hMR in vivo, nous avons établi des modèles de souris transgéniques. Premièrement, nous avons développé une stratégie d'oncogénèse ciblée en utilisant soit P1 soit P2 pour diriger l'expression de l'antigène T de SV40 (TAg). La formation de tumeurs du tissu adipeux brun (hibernomes) chez les animaux P1. TAg a révélé que ce tissu est un nouveau siège de l'expression du MR. D'autre part, nous avons établi des lignées cellulaires d'origines diverses exprimant le MR, notamment la lignée T37i issue d'un hibernome, dans laquelle a pu être démontrée l'implication du MR et de l'aldostérone au cours de la différenciation adipocytaire. L'étude de l'expression tissulaire du transgène a révélé que P1 est un promoteur fort et actif dans tous les tissus sensibles aux minéralocorticoïdes, notamment dans le néphron distal et le coeur, alors que l'activité de P2 est plus restreinte. Deuxièmement, les souris transgéniques surexprimant le hMR sous la direction de P1 possèdent un phénotype cardiaque (cardiomyopathie dilatée hypokinétique modérée, tachycardie) et rénale (kystes, anomalies tubulaires fonctionnelles). Ces phénotypes sont associés à des modifications de l'expression génique. Dans le cœur, l’expression d’ANF, sgk, et egrl (identifié par des micro-arrays, pour ce dernier), est augmentée. Dans le rein, sgk est aussi surexprimé alors que l'expression du MR endogène de souris est diminuée. L'analyse de ces modèles de souris transgéniques constitue une étape essentielle à l'étude du rôle du MR en physiologie et physiopathologie.