Mécanismes cellulaires des déficits mnésiques associés à la pathologie amyloi͏̈de dans l'hippocampe et au vieillissement

Cellular mechanism of memory deficits associated to the amyloi͏̈d pathology and in ageing

• Auteur / Autrice : Aline Stéphan
• Direction : Sabrina Davis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés libres

Mémoire et apprentissage

Mémoire de travail, mémoire de référence

Plasticité synaptique

Maladie d'Alzheimer

Résumé

Au cours de ce travail j'ai étudié d'une part les altérations fonctionnelles induites par la formation de plaques amyloi͏̈des, un des marqueurs neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer, d'autre part les mécanismes à l'origine des altérations chez les animaux âgés de l'expression de la potentialisation à long terme (LTP), le modèle de plasticité synaptique le plus étudié pour son implication dans les phénomènes de mémorisation. La micro-injection combinée de deux formes du peptide β-amyloi͏̈de, de 40 et 43 acides aminés dans l'hippocampe dorsal de rat, a permis d'induire des dépôts d'amyloi͏̈des stables dans une configuration agrégée, des déficits mnésiques spécifiques de la mémoire de travail lors de l'acquisition de tâches spatiales et des altérations de l'efficacité de transmission et de la LTP. Avec ce modèle d'un aspect de la pathologie, j'ai ensuite étudié le rôle intermédiaire de l'inflammation sur les altérations fonctionnelles induites par l'amyloi͏̈de, grâce à l'utilisation d'un traitement chronique d'anti-inflammatoire non stéroi͏̈dien. Nous avons observer une récupération des altérations fonctionnelles tant au niveau des performances mnésiques qu'au niveau de la plasticité synaptique, suggérant que l'inflammation induite par la pathologie amyloi͏̈de représente un médiateur important de ces altérations synaptiques. La deuxième étude, nous a permis de montrer une dérégulation de l'expression de quatre gènes codant des protéines, impliquées dans différents processus des phases tardives de la LTP : l' αCaMKII dans la conversion de la potentialisation à court terme vers une potentialisation à long terme, la syntaxine 1B dans la propagation transynaptique de la LTP, ainsi que l'APP et l' α-synucléine dont les rôles spécifiques dans la plasticité restent encore à établir. L'altération générale de l'expression génique que nous avons pu observer pour ces gènes suggère que le vieillissement s'accompagne d'altérations globales de mécanismes de régulation génique qui sous-tendent la plasticité synaptique à long terme. Ces altérations de la régulation génique rapide pourraient donc être à l'origine de déficits mnésiques associées au vieillissement.

During this work I was interested by the deterioration functional induce by the formation of amyloid plaque, one of neuropathologicals marker of Alzheimer's disease, and at the mechanism with origine of deterioration in aged animals of the expression of potentiation long-term (LTP), the model of plasticity synaptic the more study for its implication in the mnemonic process. The combinated microinjection of two form of peptide β-amyloid, of 40 and 43 amino acid in the dorsal hippocampus of rat, have allow to induced some amyloid deposit very stable in an aggregated configuration, some deficit specific on working memory during the acquisition in spatial task and a deterioration of the LTP expression. With this model of one aspect of pathology, I have then studied the intermediate role of the inflammation on the functional deteriorations induced by β-amyloi͏̈de, from the used of a chronic no asteroidean anti-inflammatory treatment. We have observed rescue of this functional alterations as well on the level of the mnemic performances as in the level of synaptic plasticity, suggesting as the inflammation induced by the amyloid pathology represents a significant mediator of these synaptic deteriorations. The second study, enabled us to show a dysregulation of the expression of four genes coding of proteins, implied in various processes of the late phases of the LTP: l'αCaMKII in the conversion of the short-term potentiation towards a long-term potentiation, the syntaxine 1B in the transynaptic propagation of the LTP, like the APP and the α-synucléine whose specific roles in plasticity still remain to establish. The general alteration of genic expression that we could observe for these genes suggests that ageing is associated with altérations of mechanisms of genic regulation which underlie synaptic plasticity. These deteriorations of the fast genic regulation could thus be one origin for the memory deficits associated with ageing.