Role du facteur de transcription nf-kb dans la survie et la differenciation de la cellule tumorale

• Auteur / Autrice : SEBASTIEN VALLEE
• Direction : Serge Champion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Nf-kb est un facteur de transcription regissant de nombreux mecanismes cellulaires, il est preponderant dans les phenomenes inflammatoires. Il regule positivement ou le plus souvent negativement l'apoptose suivant le type cellulaire. Cet effet l'impliquerait dans la progression tumorale des adenocarcinomes. Ce facteur intervient egalement dans les pathologies inflammatoires du tube digestif. Dans une 1 e r e partie, nous mettons en evidence une dualite des effets de l'igf-1 sur le controle de genes portant le site kb : l'igf-1 inhibe la degradation de ikb, l'inhibiteur naturel de nf-kb et freine la translocation de nf-kb, alors qu'il potentialise la transcription du gene de l'il-8 dont l'expression est dependante de nf-kb. Dans une 2 e m e partie, nous avons etudie les mecanismes d'activation de nf-kb par l'il-1, une cytokine pro-inflammatoire. Dans les cellules ht29-d4 non differenciees, on observe une perte d'activation de nf-kb en reponse a l'il-1. Cette perte est correlee avec l'absence de translocation subcellulaire de la pkc. L'activation de nf-kb dependante de l'il-1 est restauree lorsque les cellules ht29-d4 se differencient. De plus, la translocation des pkc est egalement restauree et l'inhibition des pkc bloque l'activation de nf-kb. Ces changements au niveau de la voie de signalisation regulee par l'il-1 pourraient etre lies a une modification dans l'etat du cytosquelette intervenant dans la dedifferenciation cellulaire car la translocation des pkc est dependante de la structure du cytosquelette. Dans la 3eme partie, en comparant deux types cellulaires ht29-d4 et hbl 100, nous avons montre l'existence d'une correlation entre la depolymerisation des microtubules par des agents depolymerisants, l'activation de nf-kb