Thèse soutenue

Nouvelles methodologies en chimie des glycosaminoglycanes. Acces rapide et stereoselectif a un derive d'acide l-iduronique pour la preparation et l'oligomerisation du disaccharide de base de l'heparine

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Auteur / Autrice : OLLIVIER GAVARD
Direction : André Lubineau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

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L'heparane sulfate/heparine (hs/hp) appartient a la famille des glycosaminoglycanes. Des etudes ont montre que ce compose se lie et regule l'activite de nombreuses proteines en particulier les cytokines et les chemokines, dont l'interferon-(ifn-). Afin de determiner la structure exacte des domaines de l'hs/hp responsables de l'affinite envers l'ifn-, nous avons entrepris la synthese de fragments de taille variable de l'hs/hp. Dans cette optique, nous avons du explorer de nouvelles methodologies en chimie des glycosaminoglycanes. En effet, il a ete imperatif de developper un acces rapide et efficace au disaccharide de base de l'heparine compose d'une hexosamine et d'un acide iduronique. Nous avons ainsi recemment developpe une methode utilisant l'addition stereoselective de tris(thiophenyle)methyllithium sur un aldehyde. Cette voie permet de preparer avec un excellent rendement un derive d'ester l-iduronique couramment utilise dans la synthese d'heparine. Nous avons ensuite utilise ce precurseur pour former le disaccharide de base dont les positions 2 et 4 de l'unite iduronique ont ete differenciees. Cet acces au disaccharide de base ayant ete resolu, son oligomerisation a pu etre effectuee par l'emploi d'une strategie convergente qui s'est revelee extremement efficace et nous avons pu ainsi synthetiser differents oligosaccharides allant du tetrasaccharide a l'hexadecasaccharide.