Etude des proprietes transformantes de fli-1 et spi-1/pu. 1 dans les erythroblastes primaires

• Auteur / Autrice : RUI PEREIRA
• Direction : Jacques Ghysdael
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Les proteines ets sont souvent impliquees dans des processus oncogeniques chez l'homme et l'animal. Les erythroleucemies induites chez la souris par le virus de friend est un modele classique d'un processus leucemogene multi-etape caracterise par differentes alterations moleculaires dont la surexpression de genes de la famille ets, spi-1 et fli-1. Spi-1 est specifiquement surexprime dans les erythroleucemies causees par le virus sffv. Chez la souris nouveau-nee, c'est fli-1 qui est surexprime par mutagenese insertionelle dans les erythroleucemies induites par le f-mulv. Par l'utilisation d'un systeme heterologue d'erythroblastes primaires, nous avons analyse et compare les consequences de l'expression forcee des proteines spi-1 et fli-1 sur le controle de la survie, la proliferation et la differenciation des erythroblastes primaires, afin de mieux apprecier leur contribution dans les erythroleucemies de friend. Nous avons montre l'existence d'une cooperation entre spi-1 et le recepteur a l'erythropoietine active anormalement (epor/gp55), amenant a une inhibition de la differenciation erythroide et a la conversion de la reponse normale a l'erythropoietine (differenciation) en une reponse proliferative. Par contre, l'expression de fli-1 est, a elle seule, suffisante pour inhiber le processus normal de differenciation des erythroblastes primaires et induire la survie accrue et la proliferation de ces cellules. Pour aborder les mecanismes d'actions de fli-1 et spi-1 dans la transformation erythroblastique, differents mutants de fli-1 ont ete construits et compares a la proteine fli-1 sauvage pour leur capacite a transformer les erythroblastes. Les resultats obtenus montrent que l'integrite du domaine ets de fli-1 est requise pour que celle-ci transforme les erythroblastes. D'autre part, l'echange du domaine ets de fli-1 par celui de ets-1 conserve les proprietes transformantes de fli-1 ; par contre l'echange par celui de spi-1 genere une proteine non transformante. Ces resultats indiquent que fli-1 et spi-1 transforment les erythroblastes par des mecanismes moleculaires distincts. Nos resultats indiquent aussi que la difference d'activite in vivo entre fli-1 et spi-1 pourrait resulter de la deregulation de genes cibles differents ou/et de leur interaction en trans avec des proteines distinctes.