Modulation pharmacologique de la croissance des cellules pancreatiques et de leur fonction au cours du diabete non-insulinodependant. Etude dans deux modeles animaux : le rat n0-stz & le rat gk

• Auteur / Autrice : Cécile Tourrel
• Direction : Bernard Portha
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

L'homeostasie glucidique chez les mammiferes est controlee principalement par l'insuline. La production de cette hormone a un niveau adequat en fonction des demandes de l'organisme est assuree par deux mecanismes adaptatifs majeurs : la regulation de la secretion des cellules et celle du nombre de ces cellules. A l'heure actuelle, essayer de restaurer une quantite suffisante de cellules fonctionnelles represente une strategie nouvelle et prometteuse pour le traitement du diabete non-insulinodependant (carence partielle en cellules ) et du diabete insulinodependant (carence totale en cellules ). Le travail realise dans cette these nous a permis d'etudier l'effet d'un traitement precoce sur le developpement du dnid dans deux modeles animaux : le rat n0-stz et le rat gk. Le traitement neonatal au glp-1 ou a l'exendine-4 des rats n0-stz (du 2 e m e au 6 e m e jour apres la naissance, en periode active de regeneration spontanee des cellules ) entraine une diminution de la glycemie basale a l'age de 7 jours. En outre, les animaux traites ont un contenu pancreatique accru en insuline et la masse de cellules est augmentee, principalement par neoformation a partir de cellules precurseurs (neogenese). Cette masse de cellules regeneree se maintient a l'age adulte (2 mois). Cependant, elle ne semble pas fonctionnelle, puisque la secretion d'insuline en reponse au glucose (mesuree in vivo et in vitro) n'est pas meilleure chez les animaux traites compares aux animaux non traites. Par contre, la production hepatique de glucose chez les animaux traites au glp-1 est nettement freinee par rapport a celle des animaux non traites. Ces resultats montrent pour la premiere fois qu'un traitement neonatal au glp-1 ou a l'exendine-4 entraine une regeneration accrue des cellules dans ce modele, suffisante pour maintenir, au long court, une glycemie basale quasiment normale. Cependant, l'insensibilite au glucose de ces cellules regenerees necessite plus d'investigations afin d'en comprendre le determinisme. Dans la deuxieme partie du travail, nous avons etudie chez le rat gk, l'impact a court et a long terme d'un traitement neonatal (du 2 e m e au 6 e m e jour apres la naissance, premiere semaine pre-diabetique) au glp-1 ou a l'exendine-4. A l'age de 7 jours, les animaux traites presentent un contenu pancreatique accru en insuline et une masse de cellules augmentee, par activation de la neogenese et de la replication de ces cellules. Le suivi longitudinal (de 7 jours a 2 mois) des caracteristiques des rats traites avec les peptides indique un effet favorable a long terme. La masse de cellules reste significativement amelioree. La glycemie basale est toujours inferieure a celle des rats gk non traites et la secretion d'insuline en reponse au glucose est augmentee (in vivo et in vitro), sans toutefois etre parfaitement normalisee. Ces resultats tres prometteurs chez le rat gk indiquent pour la premiere fois qu'un traitement au glp-1 ou a l'exendine-4 limite a la premiere semaine pre-diabetique, retarde l'installation du diabete et limite de facon nette sa severite ulterieure. Dans ces conditions, le glp-1 represente un outil therapeutique qui permet de stimuler la croissance et/ou la differenciation des cellules et de controler la glycemie a long terme. Le protocole mis au point avec le modele n0-stz et valide avec le glp-1 nous a servi, dans la derniere partie du travail, de prototype pour etudier le mecanisme d'action de nouvelles molecules elaborees par les laboratoires merck-lipha, et en particulier leur effet stimulant eventuel sur la regeneration des cellules.