Thèse soutenue

Virus de l'hepatite b (vhb) et variabilite genetique : etude de la variabilite genetique du vhb apres vaccinotherapie de porteurs chroniques du vhb. role d'un arn episse du vhb sur la persistance virale

FR
Auteur / Autrice : Patrick Soussan
Direction : Dina Kremsdorf
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Le virus de l'hepatite b (vhb) est responsable d'infections chroniques du foie pouvant evoluer vers l'hepatocarcinome. Les mecanismes impliques dans la pathogenese de la maladie font intervenir des facteurs de l'hote et viraux. La variabilite genetique du vhb joue un role dans toutes les etapes de la progression de la maladie. Cette etude aborde plusieurs aspects de cette variabilite genetique et de ses consequences sur la maladie. La vaccination de porteurs chroniques du vhb, par des proteines de l'enveloppe, entraine une diminution de la replication virale. Nous avons etudie son impact sur l'emergence de variants. Aucun mutant d'echappement, sur le determinant antigenique majeur de l'enveloppe, le determinant a, n'a ete mis en evidence apres comparaison de sequences avant et apres vaccinotherapie. Par contre, plusieurs mutations ont ete identifiees dans la sequence complete du gene de l'enveloppe. Cependant, ces mutations ne sont pas correlees a la reponse au traitement. L'arn viral, matrice de la replication, peut etre episse sur plusieurs sites. Les transcrits episses generent la formation de particules defectives circulantes, dont la plus frequente resulte de l'epissage entre les nucleotides 2447 et 489. Nous avons demontre que cette particule defective inhibe l'effet antiviral de l'interferon. Il resulte de la diminution de l'expression la proteine mxa, inductible par l'interferon , par la surexpression de la proteine de capside. Ce genome defectif est egalement capable de coder pour une nouvelle proteine du vhb, la proteine hbsp. In vivo, la proteine hbsp a ete detectee dans le foie de porteurs chroniques du vhb. De plus, des anticorps anti-hbsp ont ete retrouves dans 46% des serums testes. In vitro, l'expression ectopique de la proteine hbsp ne modifie pas la replication virale, mais module la viabilite cellulaire en induisant une apoptose, independante du cycle cellulaire. Ces travaux suggerent le role direct des particules defectives du vhb dans des mecanismes impliques dans la reponse a l'infection.