Recherche de proteines impliquees dans la chimioresistance des cellules tumorales coliques

• Auteur / Autrice : SABINE VIOLETTE
• Direction : Thécla Lesuffleur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les cancers colorectaux sont resistants a la chimiotherapie. L'objectif de ma these a ete d'identifier des elements qui jouent un role dans le developpement, par les cellules tumorales coliques, d'une resistance au 5-fluorouracile (5-fu, agent anticancereux de reference). Apres avoir caracterise des cellules tumorales coliques presentant en culture de fortes capacites de resistance au 5-fu, nous avons, par des approches differentes, mis en evidence l'implication de deux processus cellulaires dans la chimioresistance de ces cellules : l'adhesion et l'apoptose. Par la technique de differential display, nous avons isole 16 genes dont l'un est fortement sur-exprime dans des cellules resistantes. Il code pour une proteine de 18,2 kda tres recemment identifiee, reg iv, proteine de la famille reg. Nous avons montre que reg iv est specifiquement exprime dans le tractus intestinal. Les cellules de phenotype enterocytaire et mucosecreteur expriment reg iv quel que soit leur etat de proliferation. Plus de 64% des tumeurs colorectales etudiees montrent une augmentation d'expression de reg iv comparativement a la muqueuse juxta-tumorale. Son role dans les processus d'adhesion cellulaire est suggere par la presence d'un domaine de reconnaissance des carbohydrates et a ete montre pour une autre proteine reg. En comparant pour 8 lignees cancereuses coliques humaines, leur capacite de resistance a l'apoptose induite par le 5-fu avec l'expression de proteines apoptotiques, nous avons montre qu'il existe une relation entre le degre de resistance au 5-fu de la majorite des lignees et le rapport des taux d'expression des proteines anti-apoptotiques bcl-2 et bcl-x l relativement au taux de la proteine pro-apoptotique bax. Ces proteines associees a reg iv ou a d'autres proteines restant a identifier pourraient etre utilisees comme marqueurs pronostic de la resistance des tumeurs colorectales a la chimitherapie et devraient permettre de developper de nouvelles cibles therapeutiques.