Thèse soutenue

Localisation et identification de genes impliques dans le pseudohypoaldosteronisme de type ii, une forme mendelienne d'hypertension arterielle
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Auteur / Autrice : SANDRA DISSE NICODEME
Direction : Xavier Jeunemaître
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales. Sciences biologiques fondamentales et appliquées
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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L'hypertension arterielle est une maladie complexe, soumise a des facteurs genetiques et environnementaux dont il est difficile d'identifier les genes de susceptibilite. L'approche que nous avons suivie est la recherche des genes impliques dans une forme mendelienne d'hypertension afin de faciliter l'analyse genetique. Le pseudohypoaldosteronisme de type ii (phaii) est une forme rare d'hypertension arterielle a renine basse associant hyperkaliemie, acidose metabolique hyperchloremique et fonction renale normale. Plusieurs arguments suggerent que le phaii serait la consequence d'un defaut tubulaire renal. Bien que deux loci impliques dans le syndrome, pha2a (1q32-q41) et pha2b (17p11-q21), aient deja ete cartographies, l'origine de ce syndrome restait neanmoins a decouvrir. Nous presentons ici 7 familles atteintes de phaii dans lesquelles la transmission autosomique dominante du trait est confirmee. Une analyse de liaison genetique sur l'ensemble du genome de la famille la plus informative a permis l'identification d'un troisieme locus implique dans le phaii sur le chromosome 12p13. 3 (pha2c). L'etude de trois familles supplementaires a montre une heterogeneite genetique encore plus large avec une famille potentiellement liee a pha2a, et deux familles demontrant l'existence d'au moins un locus pha2d supplementaire. Enfin, dans le cadre d'une collaboration, nous avons pu identifier deux genes impliques dans la pathologie. Il s'agit d'une nouvelle famille de serine/threonine kinases exprimees essentiellement dans la partie distale du nephron, dont les mecanismes d'action moleculaire restent a identifier. Deux grandes deletions introniques de 22 et 41 kb sur wnk1 ont ete identifiees comme la cause du phaii lie au locus pha2c.